Вторичная профилактика инсульта и ишемических атак

Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак

Виноградов О.И. Национальный центр патологии мозгового кровообращения

Ишемический инсульт (ИИ) является главной причиной стойкой нетрудоспособности и занимает 2 место по числу летальных исходов, уступая лишь сердечно-сосудистой патологии. Риск повторных инсультов или транзиторных ишемических атак (ТИА) у лиц, выживших после перенесенного острого церебрального события значительно возрастает (40). Частота повторных ИИ примерно в 15 раз выше, чем инцидентность впервые возникших инсультов в общей популяции у лиц того же возраста. Важнейшим направлением в неврологии является вторичная профилактика ишемического инсульта, направленная на снижение риска возникновения повторных острых церебральных ишемических событий. Современные рекомендации по вторичной профилактике ИИ базируются на данных доказательной медицины (таблица 1). Назначение адекватной вторичной профилактики ишемического инсульта возможно только в случае определения его патогенетического подтипа. В настоящее время, согласно критериям TOAST, выделяют 5 патогенетических подтипов ИИ: инсульт вследствие атеросклеротического поражения крупных артерий (на экстракраниальном или интракраниальном уровнях); эмболии из кардиального источника; лакунарный инсульт, вследствие микроангиопатии перфорантных артерий; инсульт с другими верифицированными редкими причинами (диссекция артерии, коагулопатии, гипергоноцистемия:); инсульт с неустановленной причиной (3). Пациентам с ишемическим инсультом абсолютно показано назначение антитромботической терапии, выбор которой осуществляется на основании верификации патогенетического подтипа. Интервенционные подходы для вторичной профилактики ИИ у пациентов с грубым стенозирующим атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий доказали свою безопасность и эффективность. В настоящее время продолжаются исследования, которые позволят определить приоритетность оперативного вмешательства на сонных артериях (каротидная эндартеректомия или ангиопластика и стентирование). Однако, уже достигнут консенсус о показаниях к проведению хирургического вмешательства (40, 82). Факторы риска (ФР) развития повторных ишемических инсультов разделяются на корригируемые и некорригируемые. К некорригируемым ФР относятся: возраст, мужской пол, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям. К корригируемым ФР относятся: артериальная гипертензия, дислипидемия, курение, сахарный диабет, чрезмерное употребление алкоголя, ожирение, низкая физическая активность. Всем пациентам, перенесшим ИИ или ТИА необходимо проводить коррекцию факторов риска развития острых сосудистых событий.

КОРРЕКЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА

Артериальная гипертензия

Метаанализ рандомизированных исследований (РИ) показал редукцию относительного риска развития повторного инсульта примерно на 30-40% при снижении артериального давления (АД) (110, 58). Немедикаментозными методами снижения АД являются: отказ от курения; нормализация массы тела; снижение потребления алкогольных напитков < 24 г алкоголя в сутки у мужчин и 12 г/сут у женщин; увеличение аэробной физической нагрузки; снижение употребления поваренной соли до 5 г/сут; изменение режима питания с увеличением потребления овощей, фруктов, зерновых, обезжиренных молочных продуктов, уменьшения потребления растительных жиров (1). Необходимо отметить, что исследования, оценивающе эффективность нефармакологических методов снижения АД не проводились. Анализ 7 рандомизированных исследований, включивших 15527 пациентов с ишемическим инсультом, ТИА и геморрагическим инсультом показал, что лечение антигипертензивными препаратами значимо снижает риск всех инсультов, инфарктов миокарда и сосудистых событий (40). В настоящее время, недостаточно данных для того, чтобы отдать предпочтение одному из режимов антигипертензивной терапии. Мета-анализ РИ показал значимое снижение частоты повторных инсультов при приеме диуретиков и комбинации диуретиков и ингибиторов АПФ (80). Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) оценило эффект ингибитора АПФ ramipril по сравнению с плацебо у пациентов с перенесенным инсультом или ТИА. Ramipril обнаружил 24% снижение риска (95% ДИ, 5 до 40) развития инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти, не смотря на незначительное уменьшение уровня артериального давления. Исследование PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) включило 6105 пациентов с ишемическим инсультом или ТИА, которые наблюдались в течение 5 лет. Пациенты с гипертонической болезнью в анамнезе (>160 мм рт.ст. систолическое АД и >90 мм рт.ст. диастолическое АД), так и без нее, были рандомизированы на следующие группы: получающие монотерапию рerindopril, или комбинацию рerindopril + диуретик indapamide. Комбинация рerindopril + indapamide снизила уровень артериального давления в среднем на 12/5 мм.рт.ст. и, как результат, риск повторных инсультов снизился на 43% (95% ДИ, 30 до 54), риск серьезных сосудистых событий снизился на 40% (95% ДИ, 29 до 49). Однако, монотерапия рerindopril не обнаружила значимого улучшения (78). Перспективной группой антигипертензивных препаратов для лечения гипертонической болезни у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА являются блокаторы рецепторов ангиотензина. В исследовании MOSES (Morbidity and mortality after Stroke: Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention) сравнивалась эффективность антигипертензивной терапией блокаторами рецепторов ангиотензина II типа I (eprosartan) по сравнению с использованием блокаторов кальциевых каналов (nitrendipine). В исследование были включены 1405 пациентов из группы высокого риска с АГ и нарушением мозгового кровообращения, перенесенным в течение предыдущих 24 мес. Снижение АД было одинаковым и статистически значимо не различалось в группах в течение всего периода наблюдения (со 150,7/84 до 137,5/80,8 мм рт. ст. в группе эпросартана и со 152,0/87,2 до 136,0/80,2 мм рт. ст. в группе нитрендипина). В группе эпросартана достигнуто достоверное снижение частоты комбинированной конечной точки (общая смертность, цереброваскулярные и сердечно-сосудистые осложнения) на 21%, цереброваскулярных событий (включая повторные) на 25%, первого сердечно-сосудистого события на 31%.

Сахарный диабет

Сахарный диабет (СД) поражает 8% взрослого населения. По данным различных авторов, частота встречаемости СД у больных ишемическим инсультом колеблется от 15-33% (52, 107). Сахарный диабет и возраст являются единственными независимыми предикторами повторных инсультов (76). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт или ТИА на фоне сахарного диабета требуют мультифакториального подхода с более агрессивной коррекцией гипергликемии, артериальной гипертензии, дислипидемии и микроальбуминурии. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) относительный риск инсульта был снижен на 44% у пациентов с контролируемым АД (среднее АД 144/82 мм рт.ст.) по сравнению с пациентами, у которых контроль АД был недостаточным (среднее АД 154/87 мм рт.ст.; 95% ДИ 11-65, Р=0,013) (100). Интенсивное лечение АГ у больных СД, также значительно снижает риск комбинированной конечной точки (ИМ, внезапной смерти, инсульта, болезни периферических сосудов) на 34% (Р=0,019). По данным клинических исследований (77,81,72) было показано, что контроль уровня гликемии снижает уровень микрососудистых осложнений (нефропатии, ретинопатии, периферической нейропатии), что предопределяет необходимость поддержания нормогликемии как для первичной, так и для вторичной профилактики инсультов и ИБС (35,74, 7, 39, 91, 37). Данные по эффективности контроля гликемии для развития макрососудистых осложнений, включая инсульт, более ограничены. В рандомизированных клинических исследованиях по жесткому контролю гликемии у пациентов с СД 1 и 2 типа (Multiple Risk Factor Intervention Trial; UK Prospective Diabetes Study) была выявлена тенденция к снижению риска сердечно-сосудистых осложнений, хотя эти исследования не подкреплены статистической достоверностью (93,48). Поддержание глюкозы крови на нормальном уровне продемонстрировало стойкое снижение сосудистых осложнений (8).

Дислипидемия

В обзоре последних исследований, посвященных применению статинов для снижения уровня холестерина в профилактике инсультов (74, 91) указано, что снижение уровня ЛПНП у пациентов с цереброваскулярной патологией, приводит к снижению общей смертности, коронарной смертности, оперативных вмешательств на венечных артериях и инсультов (28,98). Для снижения ЛПНП существуют 2 способа: изменение образа жизни и медикаментозная терапия. Medical Research Council/British Heart Foundation HPS исследовали назначение симвастатина для профилактики ишемического инсульта пациентам, с сердечно-сосудистыми заболеваниями или без таковых (20). В исследовании было включено 20 536 пациентов с ИБС, окклюзирующими поражениями периферических артерий (включая брахиоцефальные артерии), сахарным диабетом, или АГ с другими факторами риска. Пациенты были разделены на 2 группы: принимавшие симвастатин 40 мг/сут и плацебо. В общей сложности, наблюдалось 25% снижение относительного риска развития инсульта (Р<0,0001). Было показано, что среди пациентов с предсуществующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, добавление статинов к схеме лечения приводит к значительному снижению сосудистых осложнений и меньшему числу процедур реваскуляризации. Пациентам очень высокого риска рекомендуется поддержание уровня ЛПНП менее 70 мг/дл (38). В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) оценивалась эффективность atorvastatin в дозе 80 mg/сут, как средства вторичной профилактики ИИ. В группе больных, леченных аторвастатином риск развития инсульта и ТИА был ниже на 23% (p<0,001), риск развития всех коронарных событий на 42% (p<0,001), потребность в любой операции по реваскуляризации ниже на 45% (p<0,001). Другие лекарственные препараты для лечения дислипидемии включают: ниацин, фибраты, ингибиторы всасывания холестерина. Указанные препараты могут назначаться пациентам с инсультом при непереносимости статинов, но данных об их эффективности для профилактики рецидивов ИИ недостаточно.

Курение

Существует убедительная доказательная база свидетельствующая, что курение является независимым фактором риска для развития ишемического инсульта (53, 65, 85, 89, 106). Риск, связанный с курением относится к пациентам всех возрастов, обоих полов, и ко всем этническим группам (89, 103). В метаанализ РИ, посвященных выявлению взаимосвязимежду курением и ИИ, было обнаружено удвоение риска развития ИИ среди курящих по сравнению с некурящими (89). Риск инсульта снижается после прекращения курения, а повышенный риск полностью нивелируется через 5 лет (53,103,106). Кроме того, прекращение курения связано со снижением частоты госпитализаций по поводу инсультов (61,71), что свидетельствует в пользу вторичной профилактики. Возрастает количество данных о том, что пассивное курение повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульты (42, 109, 15). Принимая во внимание широкую распространенность курения, влияние пассивного курения нуждается в оценке риска.

Злоупотребление алкоголем

Данные о влиянии алкоголя на риск развития инсульта противоречивы. Существуют убедительные данные, что хронический алкоголизм и тяжелое злоупотребление являются факторами риска для всех типов инсультов (45, 34, 54, 67, 104). Во многих исследованиях продемонстрирована зависимость между приемом алкоголя и ишемическим инсультом, с протективным эффектом у лиц, употребляющих небольшие или средние количества и повышением риска инсульта при злоупотреблении алкоголя (22, 45, 34, 12, 87, 49, 62, 36, 94). Механизм снижения риска ишемического инсульта при употреблении алкоголя в малых дозах может быть связан с повышением ЛПВП (92,32), снижением агрегации тромбоцитов (101,75) и низким содержанием фибриногена плазмы (27, 68). Механизмы повышения риска у пациентов, злоупотребляющих алкоголем включают: развитие АГ, состояний повышенной свертываемости, замедление кровотока, фибрилляцию предсердий (45, 36, 23).

Ожирение

Ожирение (ИМТ более 30 кг/м) является независимым фактором риска развития острой сосудистой патологии и смертности (31, 105, 64). Влияние ожирения и повышенного веса на развитие инсульта является комплексным. Ожирение в значительной степени связано с такими факторами риска, как АГ, СД, дислипидемия (63, 102). У мужчин по данным исследования Physicians" Health Study показано, что повышенный ИМТ связан со значительно повышенной частотой ишемических инсультов, независимо от наличия АГ, СД, и уровня холестерина (57). Ни в одном из проведенных исследовании не было показано, что снижение веса ведет к снижению частоты рецидивов инсультов. Однако, снижение веса значительно улучшает артериальное давление, стабилизирует уровень сахара крови, липидов плазмы, и физическую толерантность (9). Диета основанная на фруктах и овощах (например, средиземноморская диета), может помочь в контроле веса и снижает риск инсульта, ИМ, и смерти (83, 90).

Низкая физическая активность

Существует доказательная база в отношении того, что физическая активность оказывает благоприятное влияние на множество факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт (74, 99, 60, 46, 59, 73). В последнем обзоре существующих исследований по физической активности и инсультам (Physical activity and stroke risk: a meta-analysis) было показано, что лица со средней или увеличенной физической активностью имеют более низкую частоту развития инсультов или смертности, чем лица с низкой физической активностью (59). У мужчин и женщин со средней физической активностью риск повторных острых сосудистых событий снижен на 20%, а у лиц с повышенной активностью — на 27%. Объяснение этому факту заключается в том, что физическая активность снижает уровень АД и вес (99, 56), способствует расширению сосудов (26) и улучшает толерантность к глюкозе (55, 24). Изменение образа жизни, регулярные физические упражнения могут минимизировать необходимость интенсивных лечебных и фармакологических воздействий или улучшить конечные точки лечения. Рекомендации по коррекции факторов риска у больных, перенесших ТИА или инсульт приведены в Таблице 2.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Кардиоэмболический инсульт

Церебральная эмболия из кардиальных источников наблюдается примерно у 20% пациентов с ишемическим инсультом. Причиной кардиоэмболического инсульта примерно в 50% случаев является неклапанная мерцательная аритмия; в 25% случаев — повреждение клапанного аппарата сердца; в 30% — наличие пристеночного тромба в левом желудочке. Пациенты с кардиальной патологией и инсультом имеют крайне высокий риск повторных инсультов. И постоянная, и пароксизмальная форма мерцательной аритмии является предиктором повторного инсульта. Анализ 5 рандомизированных исследований (Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation) показал, что варфарин по сравнению с плацебо более эффективен для профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией. Варфарин показал снижение относительного риска до 68% (95% доверительный интервал (ДИ), 50-79) и абсолютное снижение частоты инсульта от 4,5% в контрольной группе до 1,4% в группе варфарина. Это абсолютное снижение риска позволяет предотвратить 31 ишемический инсульт в год на каждую 1000 пациентов, получивших лечение. Необходимо отметить, что аспирин также эффективен у пациентов с ишемическим инсультом на фоне МА. Применение аспирина привело к снижению относительного риска на 21% по сравнению с плацебо (95% ДИ, 0-38). В настоящее время практически отсутствуют данные об эффективности других антиагрегантов в случае, если на аспирин возникла аллергическая реакция. Проведенный мета-анализ 5 рандомизированных исследований, посвященных сравнению эффективности варфарина и аспирина у данной категории больных (2) продемонстрировал снижение относительного риска до 36% (95% ДИ) в группе варфарина. Исследование ACTIVE, посвященное сравнению эффективности варфарина и комбинации клопидогреля 75 мг + аспирина 75-100 мг, показало боле низкую эффективность антиагрегантной терапии. В группе пациентов, получавших комбинацию клопидогрель+аспирин эффективность была ниже, чем у варфарина, что привело к абсолютному увеличению на 1,7% (относительное увеличение — 45%) риска острых повторных сосудистых событий (5.64 % против 3.93 %, соответственно; p=0.0002). Применение пероральных антикоагулянтов требует постоянного контроля за состоянием свертывающей системы крови по показателям международного нормализованного отношения (МНО). Оптимальная эффективность и безопасность применения варфарина достигается при уровне МНО от 2,0 до 3,0 (47, 88, 4). Снижение МНО ниже 2,0 стойко ассоциируется с увеличением риска повторных ишемических инсультов. Увеличение МНО выше 3,0 увеличивает риск экстра- и интрацеребральных кровоизлияний. У пациентов с инфарктом миокарда, осложненным тромбообразованием в левом желудочке, в 20% случаев дебютирует системная эмболия или повторный инсульт. Инцидентность кардиоэмболии наиболее высока в период активного формирования тромба, в первые 1-3 месяца. Пациентам с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST показана комбинированная терапия аспирином и пероральными антикоагулянтами (17). Несмотря на то, что отсутствуют данные рандомизированных исследований, длительный приём антикоагулянтов обычно используется у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца с целевым МНО между 3,0 и 4,0 (18). Рекомендации по вторичной профилактике при кардиоэмболическом патогенетическом подтипе ишемического инсульта приведены в Таблице 3.

Некардиоэмболический инсульт (атеротромбоэмболический, лакунарный, криптогенный)

Больным с некардиоэмболическими патогенетическими подтипами ишемического инсульта абсолютно показана антиагрегантная терапия. Мета-анализ 21 РИ, сравнивших антитромботическую терапию и плацебо показал, что назначение антиагрегантов ассоциируется с 28% снижением шансов наступления нефатального инсульта и 16% снижением фатального инсульта (40). Aspirin. Исследования, сравнивавшие эффект различных доз aspirin (от 50 до 1300 мг/день), не продемонстрировали различий в частоте повторного инсульта или ТИА (6, 30, 96). Однако, увеличение дозировки аспирина ассоциировалось с увеличением частоты желудочно-кишечных кровотечений. Ticlopidine. Проведено 3 рандомизированных исследования, оценивавших эффективность и безопасность тиклопидина у больных с цереброваскулярной патологией. Исследование CATS показало, что тиклопидин по сравнению с плацебо на 23% снижает относительный риск острых сосудистых событий (33). Исследование TASS показало, что применение 250 мг тиклопидина 2 раза в день по сравнению с аспирином 650 мг дважды в день, ассоциируется с 21% снижением относительного риска инсульта и незначимым 9% снижением относительного риска всех острых сосудистых событий (инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти) (41). Исследование АААSPS, не нашло значимых различий при сравнении тиклопидина и аспирина. Наиболее частыми побочными эффектами приема тиклопидина была диарея (в 12% случаев) и нейтропения (в 2% случаев). Clopidogrel. Результаты исследования CAPRIE показали, что сlopidogrel в дозе 75 мг/сут более эффективен, чем aspirin в дозе 325 мг/сут, для профилактики сосудистых событий (19). В данное исследование было включено 19185 пациентов, с недавно перенесенным ИМ, инсультом или зарегистрированным заболеванием периферических артерий. В общей группе клопидогрель на 8,7% больше снижает риск развития повторных острых сосудистых событий, сверх 23% снижения риска при приеме аспирина (р=0,043). Снижение риска повторных сосудистых событий в группе больных со свежим ишемическим инсультом составило 7,3%, а снижение риска ишемического инсульта во всех группах — 5,2%. Два post-hoc анализа показали, что клопидогрель более эффективен у пациентов высокого риска (а именно, при инсульте в анамнезе, при поражении периферических артерий, при симптомном поражении коронарных артерий и диабете), а также после операции на коронарных артериях (13, 14, 84). В настоящее время проводится рандомизированное исследование FASTER, целью которого является оценка безопасности и эффективности применения сlopidogrel, как средства ранней вторичной профилактики ТИА и ишемических инсультов. В целом, безопасность клопидогреля сопоставима с аспирином, что дает преимущества применения его по сравнению с тиклопидином. Dipyridamole and Aspirin. Эффективность комбинации дипиридамола и аспирина у больных с церебральной ишемией изучалась в нескольких небольших исследованиях. В исследование AICLA (16) было включено 604 пациента с ТИА или ИИ. Анализ показал, что добавление к аспирину дипиридамола не снижает дополнительно риск развития повторных ишемических инсультов. В исследование ESPS-1 было включено 2500 пациентов, проводилось сравнение применения плацебо, против комбинации аспирина и дипиридамола (225 мг дипиридамола в день + 975 мг аспирина). Комбинированная терапия снизила риск инсульта и фатального исхода на 33% (97). Однако, так как в исследовании ESPS-1 не применялась монотерапия аспирином, невозможно оценить эффективность добавления к аспирину дипиридамола. В исследование ESPS-2 включено 6602 пациента. Пациенты были разделены на группы: 1. аспирин 50 мг/сут + дипиридамол ретард 400 мг/сут; 2. монотерапия аспирином; 3. монотерапия дипиридамолом; 4. плацебо. Относительная редукция риска развития ишемического инсульта в группе пациентов, получавших монотерапию аспирином составила 18%, монотерапию дипиридамолом — 16%, комбинацию аспирина и дипиридамола — 37%. Необходимо отметить, что изучавшаяся медленно-высвобождающаяся форма дипиридамола, в настоящее время, не зарегистрирована в России. Важным побочным эффектом дипиридамола является возможность вызывать эффект обкрадывания у больных с выраженным стенозирующим поражением коронарных артерий. Clopidogrel and Aspirin. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг/сут) и аспирином (75 мг/сут), против монотерапии клопидогрелем (75 мг/сут), оценивалась в исследовании MATCH. В исследование были включены пациенты (общее количество = 7599) с ТИА или инсультом, имеющие дополнительные факторы риска. Первичная конечная точка (ишемический инсульт, инфаркт миокарда или сосудистая смерть) через 18 месяцев была достигнута у 16,73% в группе пациентов, получавших монотерапию клопидогрелем и 15,7% в группе клопидогрель+аспирин. Относительная редукция риска составила 6,4% и не обнаружила статистической значимости (р=0,244) (21). Комбинированная терапия клопидогрелем и аспирином, по сравнению с монотерапией аспирином, доказала свою эффективность у больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (CURE). Целью исследования CHARISMA явилось сравнение эффективности и безопасности комбинированного использования клопидогреля (75 г/сут) и низких доз аспирина (75-162 г/сут) с монотерапией аспирином у пациентов с высоким риском атеротромбоза. Конечными точками являлись: смерть от сосудистого события, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода. Отмечена тенденция к снижению комбинированной конечной точки в пользу двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, имеющих инсульт в анамнезе, что, однако, не достигло статистической значимости различий (р>0,05). В исследовании CАRESS оценивалась эффективность комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрель+аспирин, по сравнению с монотерапией аспирином у больных, с симптомным стенозом сонной артерии и признаками микроэмболии. Комбинированная терапия клопидогрель+аспирин показала большее снижение частоты бессимптомной эмболизации (относительная редукция риска — 39.8%), по сравнению с монотерапией аспирином (p=0.005). Нет данных в пользу применения пероральных антикоагулянтов при некардиоэмболических ишемических инсультах (69). Рекомендации по вторичной профилактике при некардиоэмболических патогенетических подтипах ишемического инсульта (лакунарный, атеротромбоэмболический, криптогенный), приведены в Таблице 4.

ИНТЕРВЕНЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ПОРАЖЕНИИ БРАХИОЦЕФАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ

У пациентов с ТИА или ишемическим инсультом и верифицированным стенозом сонных артерий, был проведен ряд рандомизированных исследований, в которых сравнивается эффективность эндартерэктомии + медикаментозного лечения с только медикаментозным лечением. Для пациентов с симптомным стенозом сонных артерий более 70%, эффект каротидной эндартерэктомии может быть точно установлен по данным 3 больших проспективных исследований: NASCET (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial), ECST (European Carotid Surgery Trial) и Veterans Affairs Cooperative Study Program (11, 70, 66). Для пациентов с ТИА или инсультом и стенозом сонных артерий >70%, в каждом исследовании было показано значительное снижение относительного и абсолютного риска у лиц, которым было выполнено хирургическое вмешательство. У пациентов с ТИА или инсультом и симптомным стенозом сонных артерий 50-69%, получены противоречивые данные. Результаты исследования NASCET и ECST продемонстрировали меньший успех от эндартерэктомии по сравнению с медикаментозным лечением (10, 79). В NASCET 5-летний риск фатального или нефатального ипсилатерального инсульта был 22,2% в группе с медикаментозным лечением и 15,7% у пациентов после хирургического вмешательства (Р=0,045) (10). Снижение относительного и абсолютного риска после хирургического вмешательства было менее впечатляющим, чем в группе с более выраженным стенозом. На прогноз каротидной эндартерэктомии влияли различные сопутствующие факторы. Успех был более заметен у пациентов с большей степенью стеноза, с возрастом более 75 лет, у мужчин, у больных с инсультом больше, чем у больных с ТИА (10, 95). Другими факторами, влияющими на исходы после эндартерэктомии были наличие стеноза внутричерепных сосудов, отсутствие лейкоареоза, и наличие эффективно работающих коллатералей (10, 51, 43). Для пациентов с инсультом или ТИА со стенозом ипсилатеральной сонной артерии менее 50% в исследованиях ECST и NASCET не было продемонстрировано преимущества хирургического лечения (70, 10). У пациентов с изъязвленной атеросклеротической бляшкой, включенных в группу со стенозом менее 50%, также не было обнаружено успеха от эндартерэктомии. В сводном анализе после эндартерэктомии показано, что раннее хирургическое вмешательство имеет больший успех по сравнению с отсроченным (86). Проведено несколько рандомизированных мультицентровых исследований, сравнивавших эффективность и безопасность эндартеректомии со стентированием и баллонной ангиопластикой каротидных артерий, у пациентов с симптомным стенозом внутренней сонной артерии (50, 44). В исследовании Wallstent Trial рандомизировано 219 пациентов с 60-90% стенозом до проведения эндартеректомии или стентирования. Стентирование осуществлялось без защиты дистальных участков и антитромботической терапии. Риск послеоперационного инсульта или смерти составил 4,5% для эндартерэктомии и 12,1% для стентирования, а риск обширного инсульта или смерти в течение 1 года был 0,9% для пациентов с эндартерэктомией и 3,7% — со стентированием. Исследование было прекращено по причине неблагоприятных результатов после стентирования (5). В исследовании CAVATAS (The Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study) было проведено рандомизированное сравнение ангиопластики с хирургическим лечением у 504 пациентов с симптомным поражением сонных артерий (25). Исходы в 30-дневный период не различались в этих двух группах, с 30-дневным риском инсульта или смерти 10,0% и 9,9% соответственно. В течение 3 лет в этих двух группах не было замечено значительной разницы по частоте ипсилатеральных инсультов. В исследовании SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) было рандомизировано 334 пациента для проведения эндартеректомии или стентирования с использованием средств, предотвращающих эмболию, для проверки гипотезы, что стентирование не уступает эндартеректомии. У квалифицированных ангиохирургов при выполнении стентирования инсульт во время вмешательства, смерть или ИМ наблюдались в 4% случаев. Первичная конечная точка исследования (общая частота летальных исходов, инсультов, ИМ в пределах от 31 дня до 1 года) была достигнута у 20 пациентов после стентирования и у 32 пациентов после эндартеректомии (30-дневный риск 5,8% против 12,6%, Р=0,004) (108). Было обнаружено, что экстра-интракраниальное шунтирование у пациентов со стено-окклюзирующим поражением сонных артерий не приносит пользу в отношении вторичной профилактики инсультов (29). Рекомендации по интервенционным методам вторичной профилактики ишемических инсультов представлены в Таблице 5. В заключение хочется отметить, что только рекомендации, основанные на данных доказательной медицины, позволяют эффективно проводить вторичную профилактику ишемических инсультов. Внедрение в рутинную клиническую практику данных рекомендаций, позволит значительно снизить инцидентность повторных острых церебральных событий.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов. Секция артериальной гипертонии ВНОК. 2005
2. A randomized trial of aspirin and sulfinpyrazone in threatened stroke: the Canadian Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1978; 299: 53-59.
3. Adams H.P. Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., Marsh E.E. 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. — 1993. — Vol. 24 (1). — P. 35-41.
4. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet. 1996; 348: 633-638.
5. Alberts MJ, for the Publications Committee of the WALLSTENT. Results of a multicenter prospective randomized trial of carotid artery stenting vs. carotid endarterectomy. Stroke. 2001; 32: 325.
6. Algra A, van Gijn J: Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest protection after cerebral ischemia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60: 197-199.
7. American Diabetes Association. ADA clinical practice recommendations. Diabetes Care. 2004; 27: S1-S143.
8. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care. 2003; 26 (suppl 1): S33-S50.
9. Anderson JW, Konz EC. Obesity and disease management: effects of weight loss on comorbid conditions. Obes Res. 2001; 9 (suppl 4): 326S-334S.
10. Barnett HJ, Taylor DW, Eliasziw M, Fox AJ, Ferguson GG, Haynes RB, Rankin RN, Clagett GP, Hachinski VC, Sackett DL, Thorpe KE, Meldrum HE, Spence JD. Benefit of carotid endarterectomy in patients with symptomatic moderate or severe stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1998; 339: 1415-1425.
11. Beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high-grade carotid stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. N Engl J Med. 1991; 325: 445-453.
12. Berger K, Ajani UA, Kase CS, Gaziano JM, Buring JE, Glynn RJ, Hennekens CH. Light-to-moderate alcohol consumption and risk of stroke among U.S. male physicians. N Engl J Med. 1999; 341: 1557-1564.
13. Bhatt DL, Kapadia SR, Yadav JS, Topol EJ: Update on clinical trials of antiplatelet therapy for cerebrovascular diseases. Cerebrovasc Dis 2000; 10(suppl 5): 34-40.
14. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, Ringleb PA, Hacke W, Topol EJ. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2002; 90: 625-628.
15. Bonita R, Duncan J, Truelsen T, Jackson RT, Beaglehole R. Passive smoking as well as active smoking increases the risk of acute stroke. Tob Control. 1999; 8: 156-160.
16. Bousser MG, Eschwege E, Haguenau M, Lefaucconnier JM, Thibult N, Touboul D, Touboul PJ. «AICLA» controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of athero-thrombotic cerebral ischemia. Stroke. 1983; 14: 5-14.
17. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE 3rd, Steward DE, Theroux P, Gibbons RJ, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Smith SC Jr, for the American College of Cardiology, American Heart Association, Committee on the Management of Patients With Unstable Angina. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1366-1374.
18. Cannegieter S, Rosendaal F, Witzen A, Van Der Meer F, Vandenbroucke J, Briet E: Optimal oral anticoagulation therapy in patients with mechanical heart valves. N Eng J Med 1995; 333: 11-17.
19. CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.
20. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R, for the Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet. 2004; 363: 757-767.
21. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ, for the MATCH Investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004; 364: 331-337.
22. Djousse L, Ellison RC, Beiser A, Scaramucci A, D"Agostino RB, Wolf PA. Alcohol consumption and risk of ischemic stroke: the Framingham study. Stroke. 2002; 33: 907-912.
23. Djousse L, Levy D, Benjamin EJ, Blease SJ, Russ A, Larson MG, Massaro JM, D"Agostino RB, Wolf PA, Ellison RC. Long-term alcohol consumption and the risk of atrial fibrillation in the Framingham study. Am J Cardiol. 2004; 93: 710-713.
24. Dylewicz P, Przywarska I, Szczesniak L, Rychlewski T, Bienkowska S, Dlugiewicz I, Wilk M. The influence of short-term endurance training on the insulin blood level, binding, and degradation of 125I-insulin by erythrocyte receptors in patients after myocardial infarction. J Cardiopulm Rehabil. 1999; 19: 98-105.
25. Endovascular versus surgical treatment in patients with carotid stenosis in the Carotid and Vertebral Artery Transluminal Angioplasty Study (CAVATAS): a randomised trial. Lancet. 2001; 357: 1729-1737.
26. Endres M, Gertz K, Lindauer U, Katchanov J, Schultze J, Schrock H, Nickenig G, Kuschinsky W, Dirnagl U, Laufs U. Mechanisms of stroke protection by physical activity. Ann Neurol. 2003; 54: 582-590.
27. Ernst E, Resch KL. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1993; 118: 956-963.
28. Executive Summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001; 285: 2486-2497.
29. Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke: results of an international randomized trial: the EC/IC Bypass Study Group. N Engl J Med. 1985; 313: 1191-1200.
30. Farrel B, Godwin J, Richards S, Warlow C: The United Kingdom transient ischemic attack (UK — TIA) aspirin trial: Final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 54:1044-1054.
31. Fontaine KR, Redden DT, Wang C, Westfall AO, Allison DB. Years of life lost due to obesity. JAMA. 2003; 289: 187-193.
32. Gaziano JM, Buring JE, Breslow JL, Goldhaber SZ, Rosner B, VanDenburgh M, Willett W, Hennekens CH. Moderate alcohol intake, increased levels of high-density lipoprotein and its subfractions, and decreased risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 1993; 329: 1829-1834.
33. Gent M, Blakely JA, Easton JD, Ellis DJ, Hachinski VC, Harbison JW, Panak E, Roberts RS, Sicurella J, Turpie AG. The Canadian American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet. 1989; 1: 1215-1220.
34. Gill JS, Zezulka AV, Shipley MJ, Gill SK, Beevers DG. Stroke and alcohol consumption. N Engl J Med. 1986; 315: 1041-1046.
35. Goldstein LB, Adams R, Becker K, Furberg CD, Gorelick PB, Hademenos G, Hill M, Howard G, Howard VJ, Jacobs B, Levine SR, Mosca L, Sacco RL, Sherman DG, Wolf PA, del Zoppo GJ. Primary prevention of ischemic stroke: a statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association. Circulation. 2001; 103: 163-182.
36. Gorelick PB, Rodin MB, Langenberg P, Hier DB, Costigan J. Weekly alcohol consumption, cigarette smoking, and the risk of ischemic stroke: results of a case-control study at three urban medical centers in Chicago, Illinois. Neurology. 1989; 39: 339-343.
37. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, Mitch W, Smith SC Jr, Sowers JR. Diabetes and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation. 1999; 100: 1134-1146.
38. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ, for the National Heart, Lung, and Blood Institute; American College of Cardiology Foundation; and American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation. 2004; 110: 227-239.
39. Grundy SM, Howard B, Smith S Jr, Eckel R, Redberg R, Bonow RO. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation. 2002; 105: 2231-2239.
40. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke. Stroke. 2007;38:1655.
41. Hass WK, Easton JD, Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, Kamm B. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients: Ticlopidine Aspirin Stroke Study Group. N Engl J Med. 1989; 321: 501-507.
42. He J, Vupputuri S, Allen K, Prerost MR, Hughes J, Whelton PK. Passive smoking and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis of epidemiologic studies. N Engl J Med. 1999; 340: 920-926.
43. Henderson RD, Eliasziw M, Fox AJ, Rothwell PM, Barnett HJ. Angiographically defined collateral circulation and risk of stroke in patients with severe carotid artery stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) Group. Stroke. 2000; 31: 128-132.
44. Higashida RT, Meyers PM, Phatouros CC, Connors JJ 3rd, Barr JD, Sacks D, for the Technology Assessment Committees of the American Society of Interventional, Therapeutic Neuroradiology and the Society of Interventional Radiology. Reporting standards for carotid artery angioplasty and stent placement. Stroke. 2004; 35: e112-e134.
45. Hillbom M, Numminen H, Juvela S. Recent heavy drinking of alcohol and embolic stroke. Stroke. 1999; 30: 2307-2312.
46. Hu FB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Rexrode KM, Willett WC, Manson JE. Physical activity and risk of stroke in women. JAMA. 2000; 283: 2961-2967.
47. Hylek EM, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N Engl J Med. 1996; 335: 540-546.
48. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837-853.
49. Iso H, Baba S, Mannami T, Sasaki S, Okada K, Konishi M, Tsugane S, for the JPHC Study Group. Alcohol consumption and risk of stroke among middle-aged men: the JPHC Study Cohort I. Stroke. 2004; 35: 1124-1129.
50. Jordan WD Jr, Voellinger DC, Fisher WS, Redden D, McDowell HA. A comparison of carotid angioplasty with stenting versus endarterectomy with regional anesthesia. J Vasc Surg. 1998; 28: 397-402; discussion 402-393.
51. Kappelle LJ, Eliasziw M, Fox AJ, Sharpe BL, Barnett HJ. Importance of intracranial atherosclerotic disease in patients with symptomatic stenosis of the internal carotid artery: the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Stroke. 1999; 30: 282-286.
52. Karapanayiotides T, Piechowski-Jozwiak B, van Melle G, Bogousslavsky J, Devuyst G. Stroke patterns, etiology, and prognosis in patients with diabetes mellitus. Neurology. 2004; 62: 1558-1562.
53. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC, Manson JE, Rosner B, Speizer FE, Hennekens CH. Smoking cessation and decreased risk of stroke in women. JAMA. 1993; 269: 232-236.
54. Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD, Sidney S. Alcohol drinking and risk of hospitalization for ischemic stroke. Am J Cardiol. 2001; 88: 703-706.
55. Kohrt WM, Kirwan JP, Staten MA, Bourey RE, King DS, Holloszy JO. Insulin resistance in aging is related to abdominal obesity. Diabetes. 1993; 42: 273-281.
56. Kokkinos PF, Narayan P, Colleran JA, Pittaras A, Notargiacomo A, Reda D, Papademetriou V. Effects of regular exercise on blood pressure and left ventricular hypertrophy in African-American men with severe hypertension. N Engl J Med. 1995; 333: 1462-1467.
57. Kurth T, Gaziano JM, Berger K, Kase CS, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Manson JE. Body mass index and the risk of stroke in men. Arch Intern Med. 2002; 162: 2557-2562.
58. Lawes CMM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke. 2004; 35: 776-785.
59. Lee CD, Folsom AR, Blair SN. Physical activity and stroke risk: a meta-analysis. Stroke. 2003; 34: 2475-2481.
60. Lee IM, Hennekens CH, Berger K, Buring JE, Manson JE. Exercise and risk of stroke in male physicians. Stroke. 1999; 30: 1-6.
61. Lightwood JM, Glantz SA. Short-term economic and health benefits of smoking cessation: myocardial infarction and stroke. Circulation. 1997; 96: 1089-1096.
62. Malarcher AM, Giles WH, Croft JB, Wozniak MA, Wityk RJ, Stolley PD, Stern BJ, Sloan MA, Sherwin R, Price TR, Macko RF, Johnson CJ, Earley CJ, Buchholz DW, Kittner SJ. Alcohol intake, type of beverage, and the risk of cerebral infarction in young women. Stroke. 2001; 32: 77-83.
63. Mann GV. The influence of obesity on health (second of two parts). N Engl J Med. 1974; 291: 226-232.
64. Manson JE, Willett WC, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Hankinson SE, Hennekens CH, Speizer FE. Body weight and mortality among women. N Engl J Med. 1995; 333: 677-685.
65. Mast H, Thompson JL, Lin IF, Hofmeister C, Hartmann A, Marx P, Mohr JP, Sacco RL. Cigarette smoking as a determinant of high-grade carotid artery stenosis in Hispanic, black, and white patients with stroke or transient ischemic attack. Stroke. 1998; 29: 908-912.
66. Mayberg MR, Wilson SE, Yatsu F, Weiss DG, Messina L, Hershey LA, Colling C, Eskridge J, Deykin D, Winn HR. Carotid endarterectomy and prevention of cerebral ischemia in symptomatic carotid stenosis: Veterans Affairs Cooperative Studies Program 309 Trialist Group. JAMA. 1991; 266: 3289-3294.
67. Mazzaglia G, Britton AR, Altmann DR, Chenet L. Exploring the relationship between alcohol consumption and non-fatal or fatal stroke: a systematic review. Addiction. 2001; 96: 1743-1756.
68. McKenzie CR, Abendschein DR, Eisenberg PR. Sustained inhibition of whole-blood clot procoagulant activity by inhibition of thrombus-associated factor Xa. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16: 1285-1291.
69. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, Kistler JP, Albers GW, Pettigrew LC, Adams HP Jr, Jackson CM, Pullicino P: A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345: 1444-1451.
70. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis: European Carotid Surgery Trialists" Collaborative Group. Lancet. 1991; 337: 1235-1243.
71. Naidoo B, Stevens W, McPherson K. Modelling the short term consequences of smoking cessation in England on the hospitalisation rates for acute myocardial infarction and stroke. Tob Control. 2000; 9: 397-400.
72. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S, Kojima Y, Furuyoshi N, Shichiri M. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103-117.
73. Pate RR, Pratt M, Blair SN, Haskell WL, Macera CA, Bouchard C, Buchner D, Ettinger W, Heath GW, King AC, et al. Physical activity and public health: a recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA. 1995; 273: 402-407.
74. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, Franklin BA, Goldstein LB, Greenland P, Grundy SM, Hong Y, Miller NH, Lauer RM, Ockene IS, Sacco RL, Sallis JF Jr, Smith SC Jr, Stone NJ, Taubert KA. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update: Consensus Panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases: American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002; 106: 388-391.
75. Pellegrini N, Pareti FI, Stabile F, Brusamolino A, Simonetti P. Effects of moderate consumption of red wine on platelet aggregation and haemostatic variables in healthy volunteers. Eur J Clin Nutr. 1996; 50: 209-213.
76. Petty GW, Brown RD Jr, Whisnant JP, Sicks JD, O"Fallon WM, Wiebers DO. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1975 through 1989. Neurology. 1998; 50: 208-216.
77. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels: the Long-Term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med. 1998; 339: 1349-1357.
78. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001; 358: 1033-1041.
79. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet. 1998; 351: 1379-1387.
80. Rashid P, Leonardi-Bee J, Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events: a systematic review. Stroke. 2003; 34: 2741-2748.
81. Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 304-309.
82. Recommendations for stoke management. 2003. European Stroke Initiative.
83. Renaud S, de Lorgeril M, Delaye J, Guidollet J, Jacquard F, Mamelle N, Martin JL, Monjaud I, Salen P, Toubol P. Cretan Mediterranean diet for prevention of coronary heart disease. Am J Clin Nutr. 1995; 61 (suppl): 1360S-1367S.
84. Ringleb PA, Bhatt DL, Hirsch AT, Topol EJ, Hacke W, for the Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events Investigators. Benefit of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke. 2004; 35: 528-532.
85. Robbins AS, Manson JE, Lee IM, Satterfield S, Hennekens CH. Cigarette smoking and stroke in a cohort of US male physicians. Ann Intern Med. 1994; 120: 458-462.
86. Rothwell PM, Eliasziw M, Gutnikov SA, Warlow CP, Barnett HJ; Carotid Endarterectomy Trialists Collaboration. Endarterectomy for symptomatic carotid stenosis in relation to clinical subgroups and timing of surgery. Lancet. 2004; 363: 915-924.
87. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, Lin IF, Kargman DE, Hauser WA, Shea S, Paik MC. The protective effect of moderate alcohol consumption on ischemic stroke. JAMA. 1999; 281: 53-60.
88. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke: EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet. 1993; 342: 1255-1262.
89. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ. 1989; 298: 789-794.
90. Singh RB, Dubnov G, Niaz MA, Ghosh S, Singh R, Rastogi SS, Manor O, Pella D, Berry EM. Effect of an Indo-Mediterranean diet on progression of coronary artery disease in high risk patients (Indo-Mediterranean Diet Heart Study): a randomised single-blind trial. Lancet. 2002; 360: 1455-1461.
91. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO, Brass LM, Cerqueira MD, Dracup K, Fuster V, Gotto A, Grundy SM, Miller NH, Jacobs A, Jones D, Krauss RM, Mosca L, Ockene I, Pasternak RC, Pearson T, Pfeffer MA, Starke RD, Taubert KA. AHA/ACC scientific statement: AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in patients with atherosclerotic cardiovascular disease: 2001 update: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association and the American College of Cardiology. Circulation. 2001; 104: 1577-1579.
92. Soyama Y, Miura K, Morikawa Y, Nishijo M, Nakanishi Y, Naruse Y, Kagamimori S, Nakagawa H, for the Oyabe Study. High-density lipoprotein cholesterol and risk of stroke in Japanese men and women: the Oyabe Study. Stroke. 2003; 34: 863-868.
93. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care. 1993; 16: 434-444.
94. Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Hennekens CH. A prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. N Engl J Med. 1988; 319: 267-273.
95. Streifler JY, Eliasziw M, Benavente OR, Harbison JW, Hachinski VC, Barnett HJ, Simard D. The risk of stroke in patients with first-ever retinal vs hemispheric transient ischemic attacks and high-grade carotid stenosis: North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial. Arch Neurol. 1995; 52: 246-249.
96. The Dutch TIA Trial Study Group: A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325: 1261-1266.
97. The European Stroke Prevention Study (ESPS): principal end-points: the ESPS Group. Lancet. 1987; 2: 1351-1354.
98. The Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Bethesda, Md: US National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; 2001. Publication No. 01-3670.
99. Thompson PD, Buchner D, Pina IL, Balady GJ, Williams MA, Marcus BH, Berra K, Blair SN, Costa F, Franklin B, Fletcher GF, Gordon NF, Pate RR, Rodriguez BL, Yancey AK, Wenger NK, for the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention; and American Heart Association Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Subcommittee on Physical Activity. Exercise and physical activity in the prevention and treatment of atherosclerotic cardiovascular disease: a statement from the Council on Clinical Cardiology (Subcommittee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention) and the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism (Subcommittee on Physical Activity). Circulation. 2003; 107: 3109-3116.
100. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38: UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998; 317: 703-713.
101. Torres Duarte AP, Dong QS, Young J, Abi-Younes S, Myers AK. Inhibition of platelet aggregation in whole blood by alcohol. Thromb Res. 1995; 78: 107-115.
102. Turcato E, Bosello O, Di Francesco V, Harris TB, Zoico E, Bissoli L, Fracassi E, Zamboni M. Waist circumference and abdominal sagittal diameter as surrogates of body fat distribution in the elderly: their relation with cardiovascular risk factors. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24: 1005-1010.
103. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Walker M. Smoking cessation and the risk of stroke in middle-aged men. JAMA. 1995; 274: 155-160.
104. Wannamethee SG, Shaper AG. Patterns of alcohol intake and risk of stroke in middle-aged British men. Stroke. 1996; 27: 1033-1039.
105. Williams MA, Fleg JL, Ades PA, Chaitman BR, Miller NH, Mohiuddin SM, Ockene IS, Taylor CB, Wenger NK, for the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Secondary prevention of coronary heart disease in the elderly (with emphasis on patients 75 years of age): an American Heart Association scientific statement from the Council on Clinical Cardiology Subcommittee on Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention. Circulation. 2002; 105: 1735-1743.
106. Wolf PA, D"Agostino RB, Kannel WB, Bonita R, Belanger AJ. Cigarette smoking as a risk factor for stroke: the Framingham study. JAMA. 1988; 259: 1025-1029.
107. Woo D, Gebel J, Miller R, Kothari R, Brott T, Khoury J, Salisbury S, Shukla R, Pancioli A, Jauch E, Broderick J. Incidence rates of first-ever ischemic stroke subtypes among blacks: a population-based study. Stroke. 1999; 30: 2517-2522.
108. Yadav JS, Wholey MH, Kuntz RE, Fayad P, Katzen BT, Mishkel GJ, Bajwa TK, Whitlow P, Strickman NE, Jaff MR, Popma JJ, Snead DB, Cutlip DE, Firth BG, Ouriel K, for the Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy Investigators. Protected carotid stenting versus endarterectomy in high risk patients. N Engl J Med. 2004; 351: 1493-1501.
109. You RX, Thrift AG, McNeil JJ, Davis SM, Donnan GA. Ischemic stroke risk and passive exposure to spouses" cigarette smoking: Melbourne Stroke Risk Factor Study (MERFS) Group. Am J Public Health. 1999; 89: 572-575.
110. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.