Е.И. Батищева1, А.Н. Кузнецов2
1 Неврологическое отделение ОКБ Святителя Иоасафа, Белгород,
2 Национальный центр патологии мозгового кровообращения НМХЦ им. Н.И.Пирогова, Москва.

В данном обзоре литературы рассматривается проблема геморрагической трансформации (ГТ) инфаркта головного мозга. Подробно освещены вопросы истории изучения ГТ, существующие классификации, факторы риска возникновения, а также возможные пути профилактики и лечения вторичных геморрагий.

История изучения геморрагического инфаркта (ГИ) головного мозга насчитывает более 100 лет, когда впервые John Lidell заметил, что «красное размягчение» мозга чаще случается спустя некоторое время после апоплексического приступа [5]. Термин «красный инфаркт» был введен с целью подчеркнуть тот факт, что геморрагический инфаркт начинается с ишемического повреждения с образованием бледного инфаркта и представляет собой последовательно проходящие стадии одного и того же процесса [72]. Изучение геморрагической трансформации (ГТ) инфаркта мозга до применения компьютерной томографии было возможно только на основании аутопсии, по данным которой около 30% инфарктов мозга — геморрагические [59]. В 50-х годах XX века Fisher и Adams предложили свою широко известную гипотезу о механизме геморрагической трансформации [5], основанную на данных секционных исследований. Причиной ГИ в 50-70% случаев считался эмбол, как правило, кардиогенного генеза, который фрагментировался и продвигался дистально, приводя к воздействию артериального давления при реперфузии на ишемизированную мозговую ткань и последующему разрыву микроваскулярного эндотелия [5]. Эта теория являлась доминирующей на протяжении четырех десятилетий. Однако в исследовании Fisher и Adams наблюдался ряд существенных методологических проблем, наиболее важной из которых являлось то, что по результатам вскрытия невозможно установить произошла ли геморрагическая трансформация инфаркта мозга, до или после того, как лизировался тромб. Вторым и не менее значимым оказался вопрос отсутствия четкого разграничения эмболического, тромботического и первично геморрагического инсультов. В-третьих, не принималось во внимание и не сравнивалось то количество геморрагических инфарктов, которое возникло дистальнее сохраняющегося тромбоза артерии. И, наконец, последнее: секционные результаты существенно отклоняются в сторону более обширных и тяжелых поражений, сопровождающихся летальным исходом, и не могут быть экстраполированы на все виды инсультов [69, 81]. Соответственно Globus и Epstein в 1953 [40] и ряд других исследователей [21, 23, 71, 72, 95, 115] усомнились в исключительности гипотезы реперфузионно-геморрагической трансформации и на экспериментальной модели у животных доказали, что кровоизлияние в размягченную ткань возникало не менее часто и даже было более выраженным, когда симптомная артерия оставалась закупоренной. Само кровоизлияние в этом случае возникало из расширенных и избыточно проницаемых коллатеральных артериол и посткапиллярных вен по периферии зоны инфаркта. Важной роли коллатерального кровоснабжения пораженной ишемией зоны в патогенезе трансформации посвящено множество работ [30, 34, 72, 91]. Существует мнение, что вторичное кровоизлияние не происходит, когда главные источники коллатерального потока (передняя мозговая артерия и задняя мозговая артерия) заблокированы одновременно с острой закупоркой средней мозговой артерии [34] и, наоборот, оно наиболее вероятно при сочетании стойкой закупорки сосуда и сохраненного коллатерального потока внутрь зоны, пораженной ишемией, особенно, если пациент пережил короткий период повышенного артериального давления. Влияние последнего из факторов может оказаться решающим при прочих равных условиях [34, 79]. Наибольшее признание получили выводы, что, геморрагическая трансформация связана с более обширными инфарктами, особенно при наличии кардиогенных источников эмболии. Большой объем поражения предполагает закупорку артерии большого калибра с высокой вероятностью васкулярного некроза [38, 69, 81, 89]. Lodder et al в свою очередь задавались вопросом: связь между ГИ и кардиоэмболическим инсультом больше объясняется размером инфаркта или механизмом инсульта [69]? Если кардиоэмболические инсульты традиционно большие, то ГИ может быть маркером обширных инфарктов более, чем механизма инсульта [5]. Используя наличие дислокационного симптома как индикатора размера инфаркта, Lodder et al сделали вывод о том, что «в случаях смертельного исхода в связи с вклинением, в группах пациентов, имевших инсульт кардиоэмболического происхождения и в группах пациентов с другими инсультами, количество ГИ было одинаковым» [69]. С точки зрения Hart and Easton [5], данные, полученные Lodder et al, подтверждают мысль о том, что кардиоэмболические инсульты имеют специальную, но не эксклюзивную предрасположенность к геморрагической трансформации. Какие же механизмы позволяют крови проникнуть в зону одних инфарктов, и не позволяют проникнуть в другие? Степень разрушения эндотелия и разрыв капилляров напрямую взаимосвязаны с продолжительностью и степенью ишемии [5]. При незначительной ишемии кровоизлияние происходит в результате диапедеза через избыточно проницаемый ишемизированный гематоэнцефалический барьер, который представлен соединительнотканным клеточным эндотелием, действующим как барьер между мозгом и кровью, и тонкой базальной пластинкой, состоящей из внеклеточных протеинов, обычно без разрыва сосудов [5, 105]. Ишемический инсульт достаточной тяжести может индуцировать избыточную преходящую проницаемость с последующим разрывом микроваскуляторного русла [5, 51]. Вторым основным условием принято считать восстановление кровотока в поврежденной капиллярной сети ишемического ложа в течение периода повышенной проницаемости сосудов, либо путем реканализации основного места закупорки, либо путем включения коллатеральной циркуляции [5, 53, 113]. В дальнейшем свободные радикалы, возникающие при ишемии и реперфузии, активизируют воспалительные цитокины, которые прямо и опосредованно нарушают целостность, как базальной пластинки, так и соединительнотканного клеточного эндотелия. Излившаяся кровь, воздействуя через механическую компрессию, усугубляющуюся ишемию и токсичность некоторых компонентов крови приводит к набуханию паренхимы [112]. Одновременно активизирующиеся такие протеолитические ферменты как, матрикс металлопротеиназа-9, разрушают основную пластинку [75, 78]. В конечном итоге одновременная выработка свободных радикалов и действие матрикс металлопротеиназы-9 потенцируют активность друг друга [106, 112]. При интенсивной ишемии возможно формирование различных степеней некроза стенок сосудов [27], а вторичное кровоизлияние может проявиться однофокально, сопровождаясь масс-эффектом, интравентрикулярным распространением [5, 52] и будет напоминать первичное внутримозговое кровоизлияние. Отличить рано возникшую геморрагическую трансформацию с радиологическим выявлением паренхимальной гематомы от первичного внутримозгового кровоизлияния только по данным стандартной КТ может оказаться невозможным. Поэтому актуально наиболее раннее томографическое сканирование [1] и дополнительное использование различных методов сосудистой визуализации. В 80-е годы XX века уже было выделено два различных типа геморрагической трансформации: мультифокальный геморрагический инфаркт [5, 14] и вторичная внутриинфарктная гематома [14, 52]. Различие в объеме геморрагии — это различие только количественное, или же за ним стоит различие в патофизиологии возникновения? Данный вопрос продолжает дискутироваться. Некоторые исследования позволяют предполагать возможную взаимозависимость между характером и размером геморрагии и подтипом имеющегося инсульта. Более обширные ГТ, происходящие глубоко внутри мозговой паренхимы, затронутой инфарктом, очень часто связаны с кардиоэмболическим механизмом и последующей реперфузией поврежденной зоны. Паттерном ранней спонтанной реканализации с периферическим перемещением эмболических фрагментов считается наличие сливной геморрагической трансформации с центральным или глобулярным расположением [5]. При гемодинамических инфарктах водораздела, которые могут быть значительными по размеру, но при которых есть высокая вероятность возникновения ранней реперфузии, степень ишемии может быть недостаточной для существенного изменения проницаемости сосудов, и обширные ГТ им не свойственны [5, 102]. Также возможной причиной может быть то, что реставрация кровотока в данном случае, часто проходит на фоне низких или незначительно повышенных цифр артериального давления (АД) [2]. Имеют ли инсульты, возникающие по механизму артерио-артериальной эмболии такое же предрасположение к ГТ и такие же механизмы, как и при кардиогенной эмболии? Hart and Easton [5] утверждают, что артерио-артериальная эмболия недостаточна для такой ишемии, которая могла бы вызвать нарушение проницаемости сосудов. Однако в случае особенно массивной артерио-артериальной эмболии ситуация может быть такой же, как и при кардиоэмболическом инсульте [81]. Развитие коллатерального кровообращения значимо при поздней спонтанной геморрагической трансформации. Эти геморрагические участки имеют тенденцию стелиться вдоль мозговых борозд, и, как правило, располагаются недалеко от инфарктной периферии и не имеют значения для определения подтипа инсульта. Сигнал от них усиливается при введении контраста [64, 112], что расценивается как повышение проницаемости капилляров из-за прорыва гематоэнцефалического барьера. Посмертно и при жизни с использованием нейровизуализационных технологий [64,112] в этих участках выявляются явные петехиальные кровоизлияния. Экстраишемические гематомы (редкие после инфаркта), одиночные или множественные, предполагают существование предшествующей церебральной патологии, особенно амилоидной ангиопатии [105]. Таким образом, артериальная реканализация не является необходимым или достаточным явлением для возникновения геморрагической трансформации, поскольку кровоизлияние происходит у пациентов с документально зафиксированной реперфузией также часто, как и у пациентов без нее. Тем не менее, экспериментальные данные предполагают, что рано произошедшая реканализация может уменьшить вероятность трансформации и принести наибольшую пользу [72, 73, 74, 90, 109]. Внедрение в практику КТ, а позже — МРТ, значительно упростило верификацию геморрагического инфаркта при жизни, а широкое использование различных методов фармакологической и механической реканализации заставило по-новому взглянуть на проблему геморрагической трансформации инфаркта мозга. Однако геморрагический инфаркт остается особенно трудным для патофизиологической оценки видом инсульта. Показатели спонтанной геморрагической конверсии по результатам КТ идентичны данным аутопсии и колеблются между 6,2% и 26% в течение первых 2 недель, достигая 43% в течение первого месяца после инфаркта [8, 72, 80, 101]. Такой широкий разброс данных основан на том, что интервал для наблюдения за пациентом в различных протоколах составляет от 36 часов до нескольких дней [35, 55, 56, 65], а так же на том, что большинство ГТ протекают асимптомно. Поэтому без специальных исследований подлинную частоту ГИ почти невозможно определить [1]. Следует отметить, что временной период выявления кровоизлияния является фундаментальным для патофизиологических исследований. Ранним считается вторичное кровоизлияние, произошедшее в течение первых 24 часов от начала инсульта, поздним — за пределами этого промежутка [105]. Большинство спонтанных ГТ было выявлено между 24 и 48 часами от начала инсульта и практически никогда в течение первых 6 часов [19]. Геморрагическая трансформация считается результатом действия реваскуляризационной терапии, если она произошла в течение 24-36 часов после ее применения [35]. ГТ могут подразделяться в зависимости от их связи с появлением остро возникшей клинической симптоматики, либо в зависимости от их радиологической проявляемости. Levy et al в 1994 году [68] первыми представили концепцию о постишемическом «симптомном кровоизлиянии», выступая с сообщением по результатам исследования с применением рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt-PA) в Национальном Институте Здоровья США. Оно было определено как «одновременное неврологическое осложнение», выявляемое при появлении крови на снимках компьютерной томографии. В настоящее время обозначение вторичного кровоизлияния как симптомного или асимптомного используется чаще при оценке результатов испытаний с применением различных видов реваскуляризационной терапии [6, 22, 24, 41, 45, 47, 49, 55] и почти не упоминается при естественном течении процесса [59]. ГТ инфаркта мозга — это главная проблема для использования тромболизиса при остром инсульте. Исследования, доказывающие эффективность и безопасность тромболитической терапии, применяют неоднозначные определения понятия симптомная геморрагическая трансформация [6, 22, 24, 41, 45, 47, 49, 55]. Несмотря на неодинаковые требования к томографическим находкам, отличающийся временной интервал, используемый для клинического и томографического наблюдения, а также различия в применяемой оценке неврологического статуса пациента, все определения «симптомности» имеют в своей основе то или иное клиническое утяжеление. Следствием такой разнородности определения, а так же использования сканеров разных поколений с отличающейся чувствительностью могла быть диаметрально противоположная интерпретация полученных результатов [55]. Современные приборы обладают большей чувствительностью. А более широкое использование МРТ вместо КТ приводит к более высоким показателям при выявлении небольших асимптомных внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) [62] (здесь и далее по тексту, если не указано иное, речь идет о вторичном постишемическом ВЧК). В частности, МРТ продемонстрировала, что некоторая неубедительная гиперденсивность на КТ должна действительно представлять кровоизлияние. В то же время возможна гипердиагностика, и накопления контраста могуг быть неверно определены как внутричерепное кровоизлияние [74, 99]. С учетом всего выше сказаного неудивительным становится большой разброс (от 0% до 26,7%) наблюдаемых симптомных внутричерепных кровоизлияний в различных исследовательских программах [6, 11, 22, 24, 45, 49, 55]. Вариабельность в обнаружении и определениях асимптомного внутричерепного кровоизлияния имеет то же объяснение, что и симптомного [58]. Возросшая частота асимптомных ВЧК может служить показателем более успешного и своевременного использования реперфузионной стратегии [74, 90, 99]. С клинической точки зрения, разграничение симптомного и асимптомного кровоизлияния, представляет собой основной материал для исследований, позволяющих произвести необходимую оценку безопасности и эффективности лекарственных средств и манипуляций. Некоторые исследователи считают, что разница между симптомными и асимптомными кровоизлияниями, скорее всего, может быть связана с объемом кровоизлияния, чем с различиями в патофизиологии [5, 31]. Симптомные внутричерепные кровоизлияния имеют тенденцию встречаться в пределах территории васкуляризации, пораженной ишемическим инсультом. Только 20% симптомных ВЧК по данным исследования Национального Института Неврологических Болезней и Инсульта США (NINDS) происходят на клинически неповрежденной территории [54], и ни одного кровоизлияния по результатам испытания PROACT-II [37] не произошло вне зоны, поврежденной инфарктом. Симптомные внутричерепные кровоизлияния чаще приводят к смертельному исходу, уровень смертности в случае их возникновения составляет 45% (NINDS) [54] и 83% по данным PROACT-II [37], следовательно, первоочередная задача исследователей и клиницистов сводится к прогнозированию и предупреждению именно симптомных внутричерепных кровоизлияний. Подробные радиологические критерии обнаруживаемых вторичных кровоизлияний были сформулированы в начале 90-х годов Pessin et al и рассматривались в основном в контексте использования тромболизиса [85, 86, 114]. В настоящее время имеющиеся американские и европейские анатомо-радиологические определения различаются между собой. В исследовании NINDS на основании результатов, полученных в группе пациентов, принимающих rt-РА, было сформулировано определение для имеющихся двух типов поражений [55]. Геморрагический инфаркт (ГИ): острый инфаркт с пятнистой или переменной гиподенсивностью/ гиперденсивностью с неразличимой границей на сосудистой территории. Паренхимальная гематома (ПГ): типичное однородное, гиперденсивное поражение с четкой границей, сопровождающееся или не сопровождающееся отеком или масс-эффектом. Специалисты, принимавшие участие в исследовании ЕСАSS (European Australasian Cooperative Acute Stroke Study Group ) [35, 47], отвергшие концепцию симптомного кровоизлияния, классифицировали посттромболитические геморрагические трансформации согласно радиологическим критериям [114], не принимая во внимание тот факт, сопровождалось ли кровоизлияние клиническим поражением. Они выделили 4 категории ГТ: ГИ: петехиальный инфаркт без эффекта захвата поверхности

  • (1) геморрагический инфаркт 1 типа (ГИ-1), с маленькими петехиями вдоль границы инфаркта;
  • (2) геморрагический инфаркт 2 типа (ГИ-2) с более расплывчатыми сливными петехиями в ишемической зоне, но не создающими эффекта полного заполнения поверхности;
ПГ: кровоизлияние, сопровождающееся масс-эффектом.
  • (3) паренхимальная гематома 1 типа (ПГ-1), занимающая менее 30% поверхности зоны инфаркта, создающая некоторый легкий эффект затуманивания поверхности;
  • (4) паренхимальная гематома 2 типа (ПГ-2), плотная гематома, занимающая более 30% поверхности инфаркта, создающая эффект полного захвата поверхности, либо, выходящая за границы пораженной инфарктом зоны.
Trouillas and von Kummer дают свое видение ГИ и ПГ с лежащей в его основе различной клинической и этиологической значимостью [105]. Геморрагический инфаркт — это легкая форма, представляющая собой кровоизлияние небольшого размера, связанная с естественным развитием ишемических инфарктов мозга, и вероятно, не связанная с гемостазом, а что более вероятно, относящаяся к ишемической васкулопатии, не требующая никакой специфической профилактики. Паренхимальная гематома, сразу же по возникновении симптомная или нет, — это серьезная патология (особенно ПГ-2), связанная с системой гемостаза, требующая профилактики, которая должна включать мониторинг коагуляции [105]. Вопрос о том, являются ли ГИ и ПГ последовательно проходящими стадиями одного и того же процесса, либо данные подтипы феноменологически различаются, остается спорным [60]. Хотя любая гематома, согласно критериям ЕСАSS, должна сопровождаться масс-эффектом, но существуют экстраишемические гематомы, часто мультифокальные, имеющие или не имеющие масс-эффекта. Эти кровоизлияния проявляются на снимках КТ вне области видимого ишемического повреждения, они отдалены от зоны инфаркта или находятся за пределами мозговой ткани [105]. Экстраишемические церебральные гематомы (мультифокальные или нет) имеют представленность равную 1.3% в исследованиях NINDS [55]. В исследованиях ЕСАSS I и ЕСАSS II возникновение церебральных кровоизлияний в районах без видимых ишемических изменений было равно соответственно 3.7% и 2.0% [65, 66]. Мультифокальная форма экстраишемической ПГ составляет только 9% от всего количества ПГ, с общим риском равным 0.6% [104]. Причины возникновения мультифокальной гематомы могут быть связаны; во-первых, с общетерапевтическими причинами [96]: лейкемией и другими болезнями крови, онкопатологией, васкулитами, тромбозами венозных синусов [39], а также с местной или системной фибринолитической активизацией [76], во-вторых, со структурными аномалиями сосудов: артерио-венозной мальформацией [41, 88], церебральной амилоидной ангиопатией [84, 96], гипертензивной ангиопатией. К настоящему моменту установлено, что артериальные аневризмы не являются причиной множественных кровоизлияний [105]. Геморрагическая трансформация, возникшая внутри венозного инфаркта, также рассматривается как ГТ. Внутричерепные кровоизлияния происходят примерно у одной трети пациентов с церебральным венозным тромбозом. Диагноз церебрального венозного тромбоза (ЦВТ) подтверждается с использованием соответствующей ангиографии, венографии, КТ, МРТ, включая программы по исследованию вен, обследования хирурга, аутопсии [15]. Girot et al определили: 1) раннее внутричерепное кровоизлияние как любое ВЧК, выявляемое на снимках КТ или МРТ во время диагноза ЦВТ; и 2) позднее внутричерепное кровоизлияние как любое ВЧК, не выявляемое на снимках КТ или МРТ во время диагноза, а происходящее позже и сопровождающееся или нет клиническим ухудшением [39]. Именно для раннего ВЧК характерно его развитие на фоне церебрального венозного инфаркта. Учитывая результаты экспериментальных исследований, по которым геморрагическая трансформация происходит одинаково часто как при состоявшейся реканализации, так и при сохраняющейся окклюзии сосуда, можно сделать вывод о возможном наличии факторов, которые бы стимулировали развитие вторичной геморрагии при прочих равных условиях [17, 55, 59, 66, 73]. Риск развития геморрагической трансформации — активно используемое оружие против тестируемого типа лечения, что показано в ранних исследованиях с применением стрептокиназы (с одновременным повышением смертности и числа ГТ в группах пациентов, проходящих активное лечение) [32]. Подобные кровоизлияния являются также основными осложнениями внутривенного тромболизиса при инфарктах миокарда, однако менее часто [96, 107]. Отчетность экспериментальных центров базируется на сравнительном анализе частоты возникновения именно симптомных ВЧК как клинически значимых [6]. Основываясь на обобщении результатов rt-PA исследований, где более 70% симптомных ВЧК состоят из ПГ (как в NINDS) или ПГ-1 и ПГ-2 (как в ECASS), многие исследователи конечный результат терапии рассчитывают, опираясь на ПГ-2, как четко определяемый неблагоприятный «золотой стандарт» [65, 66, 105]. Факторы риска возникновения ПГ идентичны одобренным и утвержденным противопоказаниям для использования тромболизиса [47]. Наиболее последовательно определяемыми предикторами клинически значимой ГТ в исследованиях по реваскуляризационной терапии считаются непосредственно сама тромболитическая терапия, доза применяемых тромболитиков, проявление отека или масс-эффекта при томографическом обследовании, тяжесть инсульта и возраст пациента. К другим менее значимым факторам риска относят гипергликемию, одновременный прием антикоагулянтов, время до начала терапии, время до осуществления успешной реканализации. В будущем к предикторам развития ГТ также возможно будет отнести отдельные нейровизуализационные параметры, серологические маркеры и выявление локальных повреждений артерий с использованием различных интра-артериальных технологий [75]. Точно установлено, что число симптомных ГТ, увеличивается в течение 24 — 36 часов после развития инсульта при использовании ревакуляризационной терапии независимо от способа ее проведения: внутривенный тромболизис, интра-артериальный тромболизис, использование антикоагулянтов и механических средств [60, 75]. В исследовании NINDS все фатальные кровоизлияния произошли в течение 24 часов после применения rt-PA, включая 80%, произошедших в течение 12 часов [55]. При проведении реваскуляризации фундаментальным вопросом остается вопрос о том, насколько возрастание числа ГТ зависит от реперфузии и биохимических процессов, или же это специфические последствия непосредственного воздействия литических агентов. Существуют данные, что уровень ПГ статистически связан с приемом rt-PA [65, 66, 103], стимулирующего раннюю фибриноген-деградационную коагулопатию, включающую повышение содержания продуктов деградации фибриногена, возможно «взрывного» характера [103] в течение 2 часов после лечения. Также rt-PA может напрямую воздействовать на количество ГТ путем активизации матриксметаллопротеиназы-9, увеличивая NMDA эксайтотоксичность [60, 106]. Уровень зафиксированных симптомных ВЧК обычно выше при интра-артериальном введении тромболитиков по сравнению с результатами по их внутривенному введению. Однако процент случившейся реканализации при интра-артериальном введении также существенно выше [43, 90], кроме того, интра-артериальный тромболизис считается более оправданным в случае использования реваскуляризационной терапии за рамками 3-часового окна и закупорке артерий большого диаметра [45, 74, 90]. Результаты показали тенденцию к возрастанию показателей ПГ при высоких режимах дозирования литических агентов по сравнению с более низкими [45, 49]. Например, стрептокиназа в дозе равной 1 500 000 МЕ увеличивает показатели ПГ в 5.9 раз [25], rt-PA 1.1 мг/кг — в 3.6 раза [65], и rt-PA 0.9 мг/кг — в 3 раза [55]. На сегодняшний день эффективные дозы rt-PA отличаются от тех, которые использовались в эпоху начала его применения. Высокие показатели симптомных внутричерепных кровоизлияний, обнаруживаемые в исследованиях с использованием стрептокиназы при остром инсульте, возможно, связаны с применением полной кардиологической дозы этого препарата [25]. Для сравнения, в исследованиях по использованию rt-PA при инсульте применяется только две трети кардиологической дозы rt-PA. Увеличение дозы литических агентов связанно с увеличением риска симптомных ВЧК, но смогут ли малые дозы обеспечить ту же реваскуляризационную эффективность при низких показателях кровоизлияния. Некоторые исследователи считают, что в связи с тем, что соотношение между повышением эффективности и повышением риска достаточно не изучено, необходимо рассматривать результаты испытаний с малыми дозами, а не увеличивать дозу до максимально допустимого значения или применять новые тромболитические препараты с высокой специфичностью к фибрину [60]. Используемые в некоторых исследованиях десмотеплаза и тенектеплаза, также показали увеличение числа ГТ при использовании их высоких доз [45, 49]. По ранним клиническим и патологоанатомическим данным считалось, что прием антикоагулянтов не увеличивает вероятность геморрагического инфаркта, но, увеличивает степень кровоизлияния, часто с клиническим ухудшением [16, 81] у пациентов с кардиоэмболическим инсультом [5, 16]. Использование антикоагулянтов (гепарина и гепариноидов) в наши дни продемонстрировало более низкие показатели геморрагической трансформации по сравнению с применением rt-PA. Но эти относительно низкие показатели ГТ превалируют над той незначительной пользой данных препаратов в острых ситуациях и сниженной чувствительностью у ряда пациентов [11, 54, 70]. Кроме того, в исследовании TOAST было показано, что прием низкомолекулярных гепаринов и данапароидов пациентами с тяжестью инсульта по шкале NIHSS, превышающей 15 баллов, вызывал значимый уровень вторичных ВЧК — 12,5% [70]. По мнению Ott et al., Pessin et al. антикоагулянты, назначенные после проявления ГИ на снимках КТ, обычно не вызывают клинического или радиологического ухудшения [5, 81, 85]. Более новые классы антикоагулянтов, такие как GP IIb/IIIa ингибиторы и прямые ингибиторы тромбина, и их связь с последующими ГТ, в настоящее время изучаются [60]. Совместный с тромболитиками прием гепаринов высокого молекулярного веса в течение первых 24 часов является фактором риска возникновения ПГ [47, 66]. Испытания PROACT, при котором больные принимали большие дозы гепарина одновременно с интра-артериальным тромболизисом [26], указывают, что при высоком режиме дозирования антикоагулянтов повышение показателей симптомных внутричерепных кровоизлияний составило 20,0% для группы placebo и 27,3% — для пациентов группы интра-артриального тромболизиса. Вместе с этими невероятно высокими показателями симптомных ВЧК число пациентов с частичной или полной реканализацией в группе тромболизиса составило 81,8%, что превышает результаты любого другого исследования. При снижении дозы антикоагулянтов количество вторичных геморрагий уменьшалось в обеих группах параллельно со снижением результатов реканализации [26]. В общепринятой стандартной практике стараются избегать приема антиагрегантов во время и после тромболизиса. Например, в MAST-I у пациентов, получавших аспирин вместе со стрептокиназой, наблюдались более высокие показатели симптомных внутричерепных кровоизлияний, чем у тех, которые получили только тромболитик [77]. Тем не менее, результаты последних исследований не выявили оснований считать прием антиагрегантов (за 24 часа до тромболизиса) фактором риска для возникновения симптомных ВЧК [60]. На сегодняшний день наиболее сформировавшимся может считаться положение, что именно интенсивность ишемического поражения гематоэнцефалического барьера — это такая же, а скорее даже большая детерминанта геморрагической трансформации, чем реперфузия, происходящая либо под высоким ортоградным давлением через реканализированные сосуды, либо под низким ретроградным давлением через коллатерали, так как она связана с объемом пораженного ишемией мозга с риском кровотечения [51, 53, 59, 92, 113]. Поэтому всегда необходимо определить среднее значение по шкале NIHSS среди обследуемых пациентов при интерпретировании или предвосхищении показателей симптомных внутричерепных кровоизлияний [60]. Клиническая тяжесть инсульта, измеряемая по шкале NIHSS, была в большей степени ассоциирована с симптомными ВЧК в исследовании NINDS и не была связана с риском возникновения ПГ-2 в исследованиях ECASS [65, 66, 103], однако связывалась с риском возникновения ГИ в ECASS-1 исследовании [65, 66]. Исследователи ECASS II первыми уточнили, что наличие ПГ-2 типа, независимо от клинических изменений, значительно чаще сопровождалось ранним появлением явной или еле уловимой ишемической зоны на обширной поверхности (более 1/3 бассейна кровоснабжения средней мозговой артерии), видимой при КТ [12, 108]. Впоследствии, в протоколы NINDS ретроспективно были внесены поправки для раннего распознавания явных и скрытых ишемических изменений, определяемых наличием одного или более следующих признаков:
  • (1) уменьшения различия между серым и белым веществом;
  • (2) наличие гиподенсивности или снижение коэффициента поглощения;
  • (3) компрессия ликворных пространств.
Протоколы ECASS [111] данные критерии дополняют наличием:
  • (4) уменьшения инсулярной зоны,
  • (5) гиперденсивности средней мозговой артерии.
Однако необходимо знать насколько данные признаки надежны. По утверждению многих исследователей эти ранние изменения, фиксируемые на предварительных снимках КТ, чаще происходят при тяжелых инсультах [8, 12, 17, 55, 86] и представляют собой ранний цитотоксический отек и, вероятно, необратимое поражение [27]. На сегодняшний день, по мнению Fiorelli et al, Berger et al и ECASS II наличие гиподенсивности, превышающей треть бассейна кровоснабжения средней мозговой артерии (СМА), обнаруживаемой на томограммах, представляется самым простым и действительно надежным предиктором развития обширной ПГ и связывается с риском последующего неблагоприятного исхода [12, 35, 66, 108]. Использование иных томографических индикаторов, остро возникших ишемических изменений, подобных тем, которые использовались Baber et al [10], может лучше помочь определить достоверность и прогностическое значение. Новый инструмент для улучшения оценки результатов КТ — это ASPECTS (Alberta Stroke Program Early CT Score) [10, 87]. ASPECTS разделяет зону кровоснабжения СМА на 10 заинтересованных регионов (при учете по 2 стандартизированным аксиальным КТ окнам — через базальные ганглии и боковые желудочки) и представляет собой 10-балльную шкалу: с присвоением по 1 баллу каждому из регионов. В дальнейшем один балл вычитается из каждого региона, если в нем обнаружено ишемическое поражение. Значение шкалы ASPECTS обратно коррелирует с интенсивностью инсульта по шкале NIHSS и предопределяет симптомное ВЧК. Выраженное увеличение случаев функциональной зависимости и летальных исходов происходит при значении по шкале ASPECTS <= 7. Тем не менее, результаты анализа NINDS показывают, что нет необходимости отменять rt-PA лечение пациентов, имеющих скрытые и явные ранние ишемические изменения (с ASPECTS <= 7) в том числе с площадью ишемии, превышающей 1/3 бассейна кровоснабжения СМА, в случае проведения реваскуляризационной терапии в течение 3-х часового окна [28, 55]. Хотя инструмент ASPECTS может быть точнее, чем правило 1/3 СМА, выведенное в ECASS, это всего лишь модификация этого правила, а не полностью новый подход. Кроме того, ASPECTS не была одобрена для применения к пациентам по истечении 3-х часового окна [48]. В настоящий момент, несмотря на недостатки, критерии, выделенные в ходе ECASS II, широко используются [7]. Информация о маркерах-изменениях при МРТ, характерных для последующего ВЧК, остается ограниченной [63, 94, 99, 100]. Только небольшое количество МРТ исследований, проводимых на людях, выявили возможные маркеры повышенного риска возникновения симптомного ВЧК после тромболизиса, указывающие насколько глу-бока ишемия [9, 43, 57]. Патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера — это первый потенциальный маркер, основанный на совокупности изменений магнитно-резонансной томографии, включая гиперинтенсивный показатель явной реперфузии (hyperintense acute reperfusion marker — HARM), усиленное накопление гадолиния в субарахноидальном пространстве на FLAIR-изображении при МРТ [112], раннее накопление гадолиниевого контраста на Т1 изображениях [64]. Tong et al в свою очередь указывали, что ишемические поражения, прогностически неблагоприятные по развитию геморрагической трансформации, имели более низкие значения коэффициента видимой диффузии (ADC) [100], а именно абсолютный объем ткани, пораженной ишемией, имевший ADC со значением, меньшим чем 550x10—6 мм2/сек был связан с геморрагическими трансформациями после приема rt-PA [31, 94]. Гиперденсивность средней мозговой артерии — это хорошо известный признак закупорки данного сосуда, с последующим развитием обширного инфаркта с плохим клиническим исходом, даже в случае приема пациентом rt-PA в течение первых 3 часов [98, 110]. Gupta et al утверждают, что пациенты с низкими средними показателями ипсилатерального кровотока в средней мозговой артерии, порог которого составляет 13 мл /100 г в минуту, и большим объемом поврежденной инфарктом мозговой ткани при наличии заку-порки СМА, имеют большой риск развития симптомного внутричерепного кровоизлияния после интра-артериального тромболизиса. В такой ситуации они рекомендуют применять другие терапевтические способы, например, эндоваскулярные техники — ангиопластику или механическую эмболоэкстракцию [43]. На сегодняшний день не существует единого взгляда на влияние возраста пациента при возникновении симптомного внутричерепного кровоизлияния [13, 33, 46, 59, 65, 66, 97]. В единственном большом исследовании по проблеме острого инсульта, проведенном NINDS с применением rt-PA, в котором не было возрастных ограничений, последующий анализ показал, что возраст не был значимым независимым предвестником симптомного ВЧК [55]. Кроме того, польза от лечения с помощью rt-PA была видна в подгруппах и с более пожилыми пациентами [13]. В некоторых работах по изучению спонтанной геморрагической трансформации возраст не рассматривается фактором риска у тех пациентов, которые имеют инфаркт не эмболического происхождения, но прослеживается явная зависимость там, где имеется вероятный эмболический подтип ишемического инсульта, причем с каждым годом риск увеличивается на 7%, и в два раза возрастает через каждые 11 лет [59]. Существует представление, что такой параметр как лейкоареоз может быть «биологическим» маркером статистически связанного с возрастом дегенеративного процесса и будет определен как лучший предиктор симптомного ВЧК по сравнению с хронологическим возрастом [92]. Термин лейкоареоз, изначально введенный Hachinski [44] для описания патологии субкортикального белого вещества го-ловного мозга на снимках КТ у пожилых или дементных пациентов, легче всего определяется с помощью T2-взвешенного изображения МРТ. А тот факт, что лейкоареоз средней и тяжелой степени может быть даже увереннее определен в первые часы развития инсульта, чем ранние ишемические изменения, делает его весьма значимым при отборе пациентов для последующего лечения [92]. Хроническая церебральная ишемия и гипоперфузия считаются основными причинными факторами лейкоареоза, часто связываемого с церебральной микроангиопатией [83]. Поэтому уже существующее хроническое поражение церебральной микроциркуляции, функционально включающее в себя эндотелиальную дисфункцию, по-видимому, увеличивает риск разрыва сосудов с последующим большим кровоизлиянием [27]. Таким образом лейкоареоз — это радиологический маркер, указывающий на хроническое ишемическое поражение церебральной микроциркуляции, которое может усилить негативный эффект как острой ишемии, так и воздействия rt-PA или антикоагулянтов на гематоэнцефалический барьер [42, 92]. Из чего некоторые исследователи делают вывод, что лейкоареоз возможно является скорее маркером возросшей чувствительности к геморрагической составляющей при любом лечении, чем условием, указывающим на специфический риск, связанный с тромболизисом [92]. Степень лейкоареоза можно определить по FLAIR — томограммам или T2-взвешенному изображению с высоким разрешением по отношению к глубинно расположенному белому веществу и перивентрикулярному белому веществу. Именно степень лейкоареоза глубинно расположенного белого вещества играет роль в развитии последующих внутричерепных кровоизлияний [92]. Удивительно, но вне использования реваскуляризационной терапии на основании многих клинических и посмертных исследований, в том числе базирующихся на наличии гипертрофии сердечной мышцы [59], не было выявлено связи геморрагического инфаркта с острым или хроническим повышением артериального давления [19, 73]. С данным утверждением соглашаются и некоторые исследователи, работающие по проблеме тромболизиса [62, 66]. Однако в ряде работ артериальная гипертензия в анамнезе, особенно выраженное повышение как систолического, так и диастолического АД в первые сутки заболевания [55, 66], все же рассматривается как потенциальный фактор риска ГТ [4, 17, 55, 97, 66], и даже как независимый предвестник симптомного ВЧК [31]. Имеются экспериментальные доказательства того, что гипергликемия оказывает отрицательное воздействие на ишемическое повреждение мозга [29, 31, 56, 97]. Однако оказалось, что уровень глюкозы плазмы, измеряемый в процессе лечения и перед смертью, не различался в группах с наличием ГТ и без таковой [17, 59, 73, 66]. В то же время одновременное сосуществование сахарного диабета увеличивает риск возникновения геморрагической трансформации в три раза, что позволило предположить, что не остро возникшее однократное повышение уровня глюкозы крови, а хронически повышенный уровень гликемии увеличивает риск развития ГТ у пациентов с ишемическим инсультом [20, 82, 106]. Серологические предвестники кровоизлияния в настоящее время активно изучаются. По некоторым данным повышение содержания клеточного фибронектина в плазме (c-Fn), возможного маркера повреждения сосудистого эндотелия, и высокий уровень содержания матриксметалллопротеиназы-9 , могут служить дополнительными серологическим маркерами [18, 75, 78, 106]. Соотнесение подтипа инсульта к риску возникновения ВЧК после реваскуляризационной терапии требует дальнейшего исследования в силу немногочисленности и разнородности данных. Гораздо больше работ посвящено взаимосвязи спонтанной ГТ и кардиоэмболического подтипа инсульта [5, 73]. Наличие геморрагического инфаркта даже рассматривали как маркер церебральной эмболии [35, 69, 80]. Эмболия является ведущей причиной ишемических инсультов и встречается в 48% случаев [3], чаще кардиогенной природы. Доминирующим источником кардиогенной эмболии признается клапанная или неклапанная мерцательная аритмия [3]. Около половины (разброс от 29 до 73%) всех спонтанных ГИ связаны с данным механизмом [5, 36, 52, 81]. Геморрагическая трансформация происходит обычно через 6-12 часов после кардиоэмболического инсульта, но, как правило, не позднее, чем через 48 часов у пациентов, не принимающих антикоагулянты [19, 81]. Эта относительно ранняя трансформация в сравнении с инсультами «неэмболического» происхождения, частично объясняет, почему исследования ранних снимков КТ или результатов вскрытия с ранним летальным исходом после инсульта показывают значительную связь ГИ с кардиоэмболическим подтипом инсульта [5]. Другой возможной причиной раннего лизиса эмболического субстрата может быть его состав, который различается у пациентов с кардиогенными и некардиогенными источниками [3]. Результаты современных исследований показали, что сам по себе эмболический характер инсульта не означает наличие высокого риска возникновения ГТ и становится значимым начиная с 75 лет [59]. Запоздалое проведение реваскуляризации сводит к минимуму пользу и, вероятно, увеличивает риск. Цель реваскуляризации должна состоять не просто в освобождении закупоренных сосудов, а в наиболее быстром их освобождении [60, 90]. Время состоявшейся реканализации может точнее предсказать повышение показателей внутричерепных кровоизлияний, чем время от начала проведения реваскуляризационной терапии. Molina et al, разделив пациентов на группу с поздней реканализацией (> 6 часов) и раннюю группу (< 6 часов), убедительно доказал с помощью мониторирования транскраниальным допплером, что как спонтанная, так и фармакологически индуцированная ре-канализация, произошедшая позже 6 часов от начала инсульта, значительно увеличивает риск геморрагической трансформации [73], в том числе ПГ-2 [74]. В то же время исследования с использованием мультимодальной МРТ или КТ указывают, что даже свыше 6-часового «окна» польза от реперфузии ощутима у пациентов с остаточной пенумброй [61]. Если это так, то реканализация может предотвратить появление геморрагических осложнений у пациентов с рано восстановленной проходимостью сосудов до того, как произошло окончательное поражение органа, и наоборот, предрасполагать к геморрагической трансформации будет позднее наступление реканализации на фоне уже случившейся потери целостности сосудов [90]. Время реканализации в контексте «физиологического окна» требует дальнейшего изучения в зависимости от тяжести и обратимости ишемии [60]. Проводимые лечебные мероприятия в случае возникновения геморрагической трансформации инфаркта головного мозга, очевидно, будут различаться в зависимости от имеющегося клинического и радиологического подтипа кровоизлияния. При наличии ПГ-1, особен-но ПГ-2 типа лечебная тактика, вероятно, будет такой же, как и при первичном внутримозговом кровоизлиянии [93]. Целесообразно прекращение приема антикоагулянтов в течение 1-2 недель острого периода инсульта. В случае особенно массивного кровотечения одно-временно желательно назначить препараты витамина К, свежезамо-роженную плазму [93]. Возможно также хирургическое удаление вторичной гематомы с установлением показаний к операции, основанных на объеме и локализации гематомы. Наличие ГИ-1 или ГИ-2 значительно не меняет предшествующий подход по ведению данного ишемического события. Однако, если после развития геморрагии пациент по тем или иным причинам нуждается в продолжении или назначении антикоагулянтной терапии, более предпочтительным и безопасным будет использование внутривенного гепарина, чем пероральных антикоагулянтов [93]. Возобновление приема пероральных антикоагулянтов возможно через 3-4 недели с соблюдением строгого мониторинга и поддержанием уровня МНО на нижней границе терапевтической нормы [93]. Некоторые исследователи допускают продолжение приема пероральных антикоагулянтов в случае возникновения небольших асимптомных ГТ так долго, как этого требуют показания для их назначения, ориентируясь на отсутствие клинического ухудшения у данного пациента [93]. При геморрагической трансформации, возникшей на фоне подтвержденного церебрального венозного тромбоза, показано назначение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов с последующим переводом на пероральные антикоагулянты на срок от 3 до 6 месяцев и дальнейшей антиаг-регантной терапией [93]. Экстраишемические гематомы, вероятно, имеют этиологический статус и требуют терапевтических подходов, подобных ПГ, и есть большая вероятность того, что их возникновение, статистически связано с приемом rt-PA [105]. Современные фармакологические стратегии, направленные на уменьшение реваскуляризационно-индуцированных ГТ включают гипотермию, соединения, задержи-вающие свободные радикалы, дезагреганты, и ингибиторы матриксметаллопротеиназы-9 [50]. В исследовании Phase I SAINT [67] клинически была выявлена вероятность защиты от кровоизлияния благодаря устранению свободных радикалов с помощью NXY-059. Таким образом, установление диагноза геморрагической трансформации инфаркта головного мозга требует сопутствующей нозологической, клинической, радиологической оценки каждого случая ГТ в отдельности для правильного прогнозирования исхода заболевания и определения дальнейшей тактики ведения пациента. Список сокращений:
  1. ГИ — геморрагический инфаркт
  2. ГТ — геморрагическая трансформация
  3. АД — артериальное давление
  4. ПГ — паренхимальная гематома
  5. ВЧК — внутричерепное кровоизлияние
  6. МРТ — магнитно-резонансная томография
  7. КТ — рентгеновская компьютерная томография
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
  1. Ворлоу Ч.П., Денис М.С., Гейн Ж.В. и др. Инсульт / Практическое руководство для ведения больных. — СПб: Политехника, 1998. — 629 с.
  2. Инсульт. Принципы лечения, диагностики и профилактики / Под ред. Верещагина Н.В., Пирадова М.А., Суслиной З.А. — М.: Интермедика, 2002.- 189 с.
  3. Одинак M.M, Кузнецов А.Н., Ерофеев А.А., Шевченко Ю.Л. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления). — М.: ГЭОТАР-Медиа.- 2006.- 270с.
  4. Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А.- М.: Атмосфера, 2005.- 359 с.
  5. Hart R.G., Easton J.D. Hemorrhagic infarcts // Stroke. — 1986. — Vol. 17. — P. 586-589.
  6. Abciximab Emergent Stroke Treatment Trial (AbESTT) Investigators. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of a randomized phase 2 trial // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 880–890.
  7. Adams H.P., Brott T.C., Furlan A.L. et al. Guidelines for trombolytic therapy for acute stroke // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — P. 1711–1718.
  8. Alexandrov A.V., Black S.E., Ehrlich L.E. et al. Predictors of hemor-rhagic transformation occurring spontaneously and on anticoagulants in patients with acute ischemic stroke // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 1198–1202.
  9. Alsop D.C., Makovetskaya E., Kumar S. Et al. Markedly reduced ap-parent blood volume on bolus contrast magnetic resonance imaging as a predictor of hemorrhage after thrombolytic therapy for acute ischem-ic stroke // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 746 —750.
  10. Barber P.A., Demchuk A.M., Zhang J. Et al. for the ASPECTS Study Group (Alberta Stroke Programmer Early CT Score). Validity and re-liability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy // Lancet. — 2000. — Vol. 355. — P. 1670–1674.
  11. Bath P.M, Lindenstrom E., Boysen G. Et al. Tinzaparin in acute is-chaemic stroke (TAIST): a randomized aspirin-controlled trial // Lan-cet. — 2001. — Vol. 358. — P. 702–710.
  12. Berger C., Fiorelli M., Steiner T. Et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue: asymptomatic or symptomatic? // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 1330–1339.
  13. Berrouschot J., Rother J., Glahn J. Outcome and severe hemorrhagic complications of intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator in very old (80 years) stroke patients // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 2421–2425.
  14. Bogousslavsky J. Anticoagulation and bleeding into embolic infarcts // Arch. Neurol. — 1985. — Vol. 42. — P. 1033-1034.
  15. Bousser M.G. Cerebral venous thrombosis: diagnosis and management // J. Neurol. — 2000. — Vol. 247. — P. 252–258.
  16. Calandre L., Ortega J.F., Bermejo F. Anticoagulation and hemorrhagic infarction in cerebral embolism secondary to rheumatic heart disease // Arch. Neurol. — 1984. — Vol. 41. — P. 1152-1154.
  17. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma metalloproteinase-9 concentration predicts hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 40–46.
  18. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma cellular-fibronectin concentration predicts hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 1671–1676.
  19. Cerebral Embolism Study Group. Timing of hemorrhagic transformation of cardioembolic stroke // Stroke. — 1986. — Vol. 17. — P. 558
  20. Ceriello A., Giacomello R., Stel G et al. Hyperglycemiainduced thrombin formation in diabetes: the possible role of oxidative stress // Diabetes. — 1995. — Vol. 44. — P. 924–928.
  21. Clark W.M., Madden K.P., Lyden P.D., Zivin J.A. Cerebral hemor-rhagic risk of aspirin or heparin therapy with trombolytic treatment in rabbits // Stroke. — 1991. — Vol. 22- P. 872-876.
  22. Clark W.M., Wissman S., Albers G.W. et al. Recombinant tissue-type plasminogen activator (Alteplase) for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom onset. The ATLANTIS Study: a randomized controlled trial. Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — P. 2019–2026.
  23. Cole D.J., Drummond J.C., Ruta T.S., Peckham N.H. Hemodilution and hypertension effects of cerebral hemorrhage in cerebral ischemia in rats // Stroke. — 1990. — Vol. 21. — P. 1333-1339.
  24. Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 904–911.
  25. Cornu C., Boutitie F., Candelise L. Et al. Streptokinase in acute ischemic stroke: an individual patient data meta-analysis : The Thrombolysis in Acute Stroke Pooling Project // Stroke. — 2000. — Vol. 31. — P. 1555–1560.
  26. del Zoppo G., Higashida R., Furlan A. et al. Investigators for PRO-ACT: A phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by di-rect arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke // Stroke. — 1998. — Vol. 29. — P. 4 —11.
  27. del Zoppo G.J., Von Kummer R., Hamann G.F. Ischaemic damage of brain microvessels: inherent risks for thrombolytic treatment in stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998. — Vol. 65. — P. 1–9.
  28. Demchuk A.M., Hill M.D., Barber P.A. et al. NINDS rtPA Stroke Study Group NIH. Importance of early ischemic computed tomogra-phy changes using ASPECTS in NINDS rtPA Stroke Study // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 2110 —2115.
  29. Demchuk A.M., Morgenstern L.B., Krieger D.W. et al. Serum glucose level and diabetes predict tissue plasminogen activator-related in-tracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 34–9.
  30. Denny- Brown D., Meyer J.S. The cerebral collateral circulation // Neurology. — 1957. — Vol. 7. — P. 567-579.
  31. Derex L., Hermier M., Adeleine P. et al. Clinical and imaging predic-tors of intracerebral haemorrhage in stroke patients treated with intra-venous tissue plasminogen activator // J. Neurol. Neurosurg. Psych. — 2005. — Vol. 76. — P. 70-75.
  32. Donnan G.A., Davis S.M., Chambers B.R. et al. for the Australian Streptokinase (ASK) Trial Study Group. Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration // JAMA. — 1996. — Vol. 276. — P. 961–966.
  33. Engelter S.T, Reichhart M., Sekoranja L. Et al. Thrombolysis in stroke patients aged 80 years and older: Swiss survey of IV thrombolysis // Neurology. — 2005. — Vol. 65. — P. 1795–1798.
  34. Faris A.A. Hardin C.A. , Poser C.M. Pathogenesis of hemorrhagic in-farction of the brain // Arch. Neurol. — 1963 — Vol. 9. — P. 468-472.
  35. Fiorelli M., Bastianello S., Von Kummer R. et al. for the ECASS I Study Group. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cere-bral infarct. Relationship with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study I (ECASS I) cohort // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P. 2280 —2284.
  36. Fisher M., Zito J.L., Silva A., DeGirolami U. Hemorrhagic infarction: A clinical and CT study // Stroke. — 1984. — Vol. 15. — P. 192.
  37. Furlan A., Higashida R., Wechsler L. et al Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized con-trolled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — P.2003—2011.
  38. Furlan A.J., Cavalier S.J., Hobbs R.E. et al. Hemorrhage and antico-agulation after nonseptic embolic brain infarction // Neurology. — 1982. — Vol. 32. — P. 280-282.
  39. Girot M., Ferro J.M., Canhao P. et al for the ISCVT Investigators. Predic-tors of Outcome in Patients With Cerebral Venous Thrombosis and In-tracerebral Hemorrhage // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 337-342.
  40. Globus J.H., Epstein J.A. Massiv cerebral hemorrhage: spontaneous and experimentally induced // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1953. — Vol. 12. — P. 107-131.
  41. Gore J.M., Sloan M., Price T.R. et al. Intracerebral hemorrhage, cere-bral infarction, and subdural hematoma after acute myocardial infarc-tion and thrombolytic therapy in the Thrombolysis in Myocardial In-farction Study. Thrombolysis in Myocardial Infarction, Phase II, pilot and clinical trial // Circulation. — 1991. — Vol. 83. — P. 448–459.
  42. Gorter J.W. Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors. Stroke prevention in reversible ischemia trial (SPIRIT). European atrial fibrillation trial (EAFT) study groups // Neurology. — 1999. — Vol. 53. — P. 1319 —1327.
  43. Gupta R., Yonas H., Gebel J. Et al. Reduced Pre-treatment ipsilateral MCA cerebral blood flow is predictive of symptomatic hemorrhage post intra-arterial thrombolysis in patients with MCA occlusion // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2526-2530.
  44. Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. Leuko-araiosis // Arch. Neurol. — 1987. — Vol. 44. — P. 21–23.
  45. Hacke W., Albers G., Al-Rawi Y. et al. The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P. 66 —73.
  46. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. tt al. ATLANTIS Trials Investiga-tors., ECASS Trials Investigators., NINDS rt-PA Study Group Inves-tigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 768–774.
  47. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al for the Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II) // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1245–1250.
  48. Hacke W., Rother J., Peter D. et al. Imaging-Based decision making in thrombolytic therapy for ischemic stroke: present status // Stroke. — 2003. — Vol. 34. — P. 575-583
  49. Haley E.C., Lyden P.D., Johnston K.C. et al. A Pilot Dose- Escalation Safety Study of Tenecteplase in Acute Ischemic Stroke // Stroke. — 2005. — Vol. 36. — P -236-258.
  50. Hamann G.F., Burggraf D., Martens H.K. et al. Mild to moderate hy-pothermia prevents microvascular basal lamina antigen loss in experi-mental focal cerebral Ischemia // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 764 —769.
  51. Hebbrecht G., Maenhaut W., De Reuck J. Comparison of trace ele-ment alterations and water content in haemorrhagic and non-haemorrhagic cerebral infarcts // Cerebrovasc. Dis. — 1994. — Vol. 4. — P. 412–416.
  52. Horning C.R., Domdorf W., Agnoli A.L. Hemorrhagic cerebral infarction — A prospective study // Stroke. — 1986. — Vol. 17. — P. 179-185.
  53. Infeld B., Davis S.M., Donnan G.A. et al. Streptokinase increases luxury perfusion after stroke // Stroke. — 1996. — Vol. 27. — P. 1524–1529.
  54. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (IST): A randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1569 —1581.
  55. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. The NINDS t-PA Stroke Study Group // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 2109–2118.
  56. Kase C.S., Furlan A.J., Wechsler L.R. and PROACT II investigators. Cerebral hemorrhage after intra-arterial thrombolysis for ischemic stroke: the PROACT II trial // Neurology. — 2001. — Vol. 57. — P. 1603–1610.
  57. Kassner A. Roberts T., Taylor K. et al. Prediction of hemorrhage in acute ischemic stroke using permeability MR imaging // Am. J. Neuro-radiol. — 2005. — Vol. 26. — P. 2213–2217.
  58. Kent D.M., Hinchey J., Price L.L. et al. In acute ischemic stroke, are asymptomatic intracranial hemorrhages clinically innocuous // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 1141–1146.
  59. Kerenyi L., Kardos L., Sza'sz J. et al. Factors influencing hemorrhagic ransformation in ischemic stroke: a clinicopathological comparison // Europ. J. of Neurol. — 2006. — Vol. 13. — P. 1251–1255.
  60. Khatri P., Wechsler L.R., Broderick J.P.Intracranial Hemorrhage As-sociated With Revascularization Therapies // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 431-440.
  61. Kidwell C.S., Alger J.R., Saver J.L. Evolving paradigms in neuroi-maging of the ischemic penumbra // Stroke. — 2004. — Vol. 35. — P. 2662–2665.
  62. Kidwell C.S., Chalela J.A., Saver J.L. et al. Comparison of MRI and CT for detection of acute intracerebral hemorrhage // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 1823–1830.
  63. Kidwell C.S., Saver J.L., Villablanca J.P. et al. Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis. An emerging application // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 95–98.
  64. Kim E.Y., Na D.G., Kim S.S. et al. Prediction of hemorrhagic trans-formation in acute ischemic stroke: role of diffusionweighted imaging and early parenchymal enhancement // Am. J. Neuroradiol. — 2005. — Vol. 26. — P. 1050 —1055.
  65. Larrue V., Von Kummer R., Del Zoppo G., Bluhmki E. Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Potential contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 957–960.
  66. Larrue V., von Kummer R., Muller A., Bluhmki E. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator. A secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS II) // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 438–441.
  67. Lees K.R., Zivin J.A., Ashwood T. et al. Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT I) Trial Investigators. NXY-059 for acute ischemic stroke // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 588–600.
  68. Levy D.E., Brott T.G., Haley E.C. et al. Factors related to intracranial hematoma formation in patients receiving tissue-type plasminogen ac-tivator for acute ischemic stroke // Stroke. — 1994. — Vol. 25. — P. 291–297.
  69. Lodder J., Krijne-Kubat B., Broekman j. Cerebral hemorrhagic infarc-tion at autopsy: cardiac embolic cause and the relationship to the cause of death // Stroke. — 1986. — Vol. 17. — P.626-629.
  70. Low molecular weight heparinoid, ORG 10172 (danaparoid), and out-come after acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. The Publications Committee for the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) Investigators // JAMA. — 1998. — Vol. 279. — P. 1265–1272.
  71. Lyden P.D., Madden K.P., Clark W.A. et al. Comparison of cerebral hemorrhage rates following tissue plasminogen activator or strepto-kinase treatment for embolic stroke in rabbits // Stroke. — 1990. — Vol. 21. — P. 981-983.
  72. Lyden P.D., Zivin J.A. Hemorrhagic transformation after cerebral ischemia: mechanisms and incidence // Cerebrovasc. Brain Met. Rev. — 1993. — Vol. 5. — P. 1-16.
  73. Molina C.A, Montaner J., Abilleira S. et al. Timing of spontaneous re-canalization and risk of hemorrhagic transformation in acute car-dioembolic stroke // Stroke. — 2001. — Vol. 32. — P. 1079–1084.
  74. Molina C.A., Alvarez-Sabin J., Montaner J. et al. Thrombolysis-related hemorrhagic infarction: a marker of early reperfusion, reduced infarct size, and improved outcome in patients with proximal middle cerebral artery occlusion // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 1551–1556.
  75. Montaner J., Molina C.A., Monasterio J. et al. Matrix metallopro-teinase-9 pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 598–603
  76. Motto C., Ciccone A., Aritzu E. et al and the MAST-I Collaborative group. Hemorrhage after an acute ischemic stroke // Stroke. — 1999. — Vol. 30. — P.761-764.
  77. Multicentre Acute Stroke Trial-Italy (MAST-1) Group. Randomized controlled trial of streptokinase, aspirin, and combination of both in treatment of acute ischemic stroke // Lancet. — 1995. — Vol. 346. — P. 1509–1514.
  78. Ning M., Furie K.L., Koroshetz W.J. et al. Association between rt-PA therapy and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke // Neurology. — 2006. — Vol. 66. — P. 1550 —1555.
  79. Ogata J., Yutani C., Imakita M. et al. Hemorrhagic infarction of the brain without a reopening of the occluded arteries in cardioembolic stroke // Stroke. — 1989. — Vol. 20. — P. 876-883.
  80. Okada Y., Yamaguchi T., Minematsu K. et al. Hemorrhagic transfor-mation in cerebral embolism // Stroke. — 1989. — Vol. 20. — P. 598–603.
  81. Ott B.R., Zamani A., Kleefield J., Funkenstein HH. The clinical spec-trum of hemorrhagic infarction // Stroke. — 1986. — Vol. 17.- P. 630-637.
  82. Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuck R. et al. Plasminogen activator in-hibitor type 1 is increased in the arterial wall of type II diabetic sub-jects // Arteriosclerosis. Thrombosis. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21. — P. 1378–1382.
  83. Pantoni L., Garcia J.H. Pathogenesis of leukoaraiosis: a review // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 652— 659.
  84. Pendlebury W.W., Iole E.D., Tracy R.P. et al. Intracerebral hemor-rhage related to cerebral amyloid angiopathy and rt-PA treatment // Ann. Neurol. — 1991. — Vol. 29. — P. 210 —213.
  85. Pessin M., del Zoppo. G.J., Estol C. Thrombolytic agents in the treat-ment of stroke // Clin. Neuropharmacol. — 1990. — Vol. 13. — P. 271–289.
  86. Pessin M.S., Teal P.A., Caplan L.R. Hemorrhagic infarction: guilt by association // Am. J. Neuroradiol. — 1991. —Vol. 12. — P. 1123–1126.
  87. Pexman J.H., Barber P.A., Hill M.D. Use of the Alberta Stroke Pro-gram Early CT Score (ASPECTS) for assessing CT scans in patients with acute stroke // Am. J. Neuroradiol. — 2001. — Vol. 22. — P. 1534–1542.
  88. Proner J., Rosenblum B.R., Rothman A. Ruptured arteriovenous mal-formation complicating trombolytic therapy with tissue plasminogen ac-tivator // Arch. Neurol. — 1990. — Vol. 47. — P. 105–106.
  89. Ramirez-Lassepas R., Quinones M.R. Heparin therapy for stroke: he-morrhagic complication ant risk factors for intracerebral hemorrhage // Neurology. — 1984. — Vol. 34. — P. 114-117.
  90. Rha J., Saver J.L. The Impact of Recanalization on Ischemic Stroke Outcome: A Meta-Analysis // Stroke. — 2007. — Vol. 38. — P. 967-973.
  91. Ringelstein E.B., Biniek. R., Weiller c. et al. Type and extent of hemi-spheric brain infarctions and clinical outcome in early and delayed middle cerebral artery recanalization // Neurology. — 1992. — Vol. 115. — P. 289-298.
  92. Rother J., Rosso C., Samson Y. et al. Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 2463-2466.
  93. Sacco R., Adams R., Albers G. et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack // Stroke. — 2006. — Vol. 37. — P. 577-617.
  94. Selim M., Fink J.N., Kumar S. et al. Predictors of hemorrhagic trans-formation after intravenous recombinant tissue plasminogen activator: prognostic value of the initial apparent diffusion coefficient and diffu-sion-weighted lesion volume // Stroke. — 2002. — Vol. 33. — P. 2047–2052.
  95. Slivka A., Pulsenilly W.A. Hemorrhagic complications of trombolytic therapy in experimental stroke // Stroke. — 1987. — Vol. 18. — P. 1148-1156.
  96. Sloan M.A., Price T.R., Petito C.K. et al. Clinical features and patho-genesis of intracerebral hemorrhage after rt-PA and heparin therapy for acute myocardial infarction: the thrombolysis in myocardial infarc-tion (TIMI) II pilot and randomized clinical combined experience // Neurology. — 1995. — Vol. 45. — P. 649–658.