Следует ли использовать нейропротективные препараты в клинической практике?

Кузнецов А.Н. Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова, Москва

Дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии в настоящее время является одной из самых острых. Несколько десятков субстанций продемонстрировали нейропротективный эффект в экспериментальных исследованиях, но ни одна из них не подтвердила свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). В связи с этим во всех современных клинических рекомендациях по лечению острых неврологических заболеваний нейропротективная терапия не рекомендуется к использованию. С другой стороны, на основании эмпирического опыта, а также в рамках собственных протоколов во многих лечебных учреждениях, а в России — в подавляющем их большинстве, препараты с предполагаемой нейропротективной активностью находят широкое применение. Почему же нейропротективные агенты, которые доказали свою эффективность в экспериментальных исследованиях, в дальнейшем не подтвердили ее в клинических испытаниях? Большинство специалистов сходятся во мнении, что причиной являются существенные недостатки дизайна проведенных РКИ [1, 2, 3, 4, 5]:

  • выбор неадекватного «терапевтического окна»;
  • отсутствие целенаправленного отбора пациентов;
  • использование заведомо недостаточных дозировок препарата;
  • выбор конечных точек с низкой чувствительностью и переоценка величины возможного эффекта.
Несмотря на то, что в экспериментальных исследованиях нейропротективные субстанции использовались непосредственно после ишемического или травматического повреждения (как правило, в пределах 90 минут), в РКИ включение пациентов производилось в течение 24-48 часов после острого события. Кроме того, при отборе пациентов с инсультом отсутствовал верхний и нижний порог для тяжести инсульта, не учитывался подтип ишемического инсульта, не принималось во внимание наличие или отсутствие реканализации пораженной артерии, в то время как в экспериментальных исследованиях практически во всех случаях нейропротективная терапия осуществлялась в условиях восстановленной перфузии. Такой подход к отбору пациентов и выбору «терапевтического окна» был продиктован стремлением включить в исследование как можно большее количество пациентов с заведомым пренебрежением к экстраполированию результатов экспериментальных исследований на клиническую ситуацию, что в конечном итоге привело к получению негативных результатов РКИ. Использование в РКИ дозировок препаратов, намного меньших, чем в эксперименте, имело целью минимизацию побочных эффектов. Оценка эффективности лечения проводилась по клиническим конечным точкам, использовались шкалы с недостаточной клинической чувствительностью (например, шкала комы Глазго), кроме того, дизайн исследования моделировался из расчета на клинически значимый эффект. Предполагались различия около 10-15% по первичным конечным точкам, то есть эффект, полученный для тромболитической терапии при 3-часовом «терапевтическом окне», что являлось заведомо нереальным результатом. Статистические расчеты показывают, что при использовании одного нейропротективного агента и клинических конечных точек на эффект в 3-5% можно расчитывать при включении 3000-4000 пациентов при 3-часовом «терапевтическом окне» и использовании дозировок, аналогичных экспериментальным. Реально достижимым является эффект в 1-2%. В любом случае это должны быть крупные или очень крупные по количеству включенных пациентов исследования. Но в этом случае возникает вопрос: кто сможет заплатить за такие исследования? И даже если будет достигнут эффект в 1-2%: кто будет платить за дорогой препарат с минимальным эффектом? Возможными путями преодоления такой ситуации являются:
  • использование суррогатных конечных точек;
  • использование нескольких нейропротективных препаратов с различными точками приложения;
  • использование комбинированной тромболитической и нейропротективной терапии.
Суррогатные, то есть неклинические, конечные точки в последнее время все шире и шире используются в РКИ. Наиболее часто используют результаты магнитно-резонансной нейровизуализации, которая может контролировать объем повреждения и служить предиктором восстановления. Но наиболее перспективным представляется использование комбинированной тромболитической и нейропротективной терапии в случае ишемического инсульта. Реканализация окклюзированной артерии позволит обеспечить максимальную доставку нейропротективного средства к очагу повреждения и, таким образом, приблизиться к условиям проведения экспериментальных исследований. С другой стороны, нейропротективная терапия будет способствовать расширению «терапевтического окна» для тромболизиса, а также уменьшению реперфузионного повреждения. Следует отметить, что в проведенных экспериментальных исследованиях также имели место существенные недостатки, которые способствовали получению негативных результатов РКИ:
  • не было точно определено «терапевтическое окно»;
  • не был точно определен диапазон дозы, обеспечивающий максимальную эффективность и безопасность субстанции;
  • не был точно определен набор маркеров эффективности субстанции.
Основными группами нейропротективных препаратов являются [6, 7]:
  • блокаторы кальциевых каналов;
  • антагонисты NMDA и AMPA рецепторов;
  • ингибиторы освобождения глутамата;
  • агонисты GABA рецепторов;
  • агонисты аденозиновых рецепторов;
  • мембран-стабилизирующие препараты;
  • нейротрофические (ростковые) факторы;
  • ингибиторы оксида азота;
  • антиоксиданты;
  • противовоспалительные препараты;
  • другие препараты.
Действие так называемых антагонистов кальция или блокаторов кальциевых каналов (в России наиболее хорошо известен нимодипин (НимотопR)) направлено на один из ключевых механизмов клеточной гибели, как по механизму некроза, так и по механизму апоптоза, — избыточный вход кальция в клетку. Препараты этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы, однако не оказывают влияния на кальциевые каналы, управляемые через рецепторы (NMDA, AMPA), поэтому их эффективность ограничена. Кроме того, антагонисты кальция имеют существенные побочные эффекты, в частности — вазодепрессорный. В связи с этим многочисленные РКИ имели негативные результаты. Эффективность нимодипина продемонстрирована лишь в отношении профилактики вазоспазма при субарахноидальном кровоизлиянии. Антагонисты NMDA и AMPA рецепторов блокируют кальциевые каналы, управляемые через рецепторы, и, таким образом, прерывают основной приток кальция в клетку. Активация рецепторов происходит за счет выброса эксайтотоксичных аминокислот (главным образом, глутамата). Субстанции с высоким сродством к NMDA рецепторам (например, MK-801) обнаружили в РКИ серьезные психотомиметические и нейротоксические побочные эффекты, поскольку вызывали полную блокаду рецепторов, угнетая их нормальную физиологическую активность. Перспективными препаратами являются средства с низким сродством к NMDA рецепторам (мемантин, амантадина сульфат, магния сульфат и другие) [8]. Дополнительным важным механизмом действия мемантина, продемонстрированным в эксперименте, является ингибирование гиперфосфорилирования белка tau и, таким образом, процесса нейродегенерации [9]. Активацию NMDA рецепторов вызывают и некоторые другие эксайтотоксичные аминокислоты, в частности, глицин, поэтому антагонисты глицина изучались в РКИ, но пока не подтвердили свою эффективность. В настоящее время продолжаются РКИ, направленные на изучение эффективности и безопасности антагонистов AMPA рецепторов. В эксперименте была продемонстрирована эффективность субстанций, препятствующих освобождению глутамата из пресинаптических терминалей (лубелюзол), однако РКИ не подтвердили их эффективность. Продолжаются РКИ с изучением эффективности новых классов нейропротекторов — антагонистов GABA и аденозиновых рецепторов. Среди препаратов с мембран-стабилизирующим действием в настоящее время в РКИ изучается эффективность и безопасность цитидина дифосфохолина (цитихолина). Близким по механизму действия препаратом, используемым в России, является холина альфосцерат (ГлиаталинR) [10]. Следует отметить, что эффективность и безопасность этого препарата не изучалась в РКИ. Большие надежды связаны с использованием нейротрофических (ростковых) факторов. Один из таких препаратов — ростковый фактор фибробластов — исследовался РКИ, но результаты были негативными. В то же время, результаты экспериментальных исследований показывают эффективность таких субстанций (в частности, препарата ЦеребролизинR) в отношении блокирования как некротической, так и апоптотической гибели нейронов путем ингибирования кальций-зависимой протеазы — калпаина [11]. Продолжаются клинические исследования нейропротективной активности антиоксидантов. В настоящее время провдятся РКИ препарата эбселен. В России антиоксидантные препараты используются достаточно широко (МексидолR, КарнитинR и другие), однако их эффективность и безопасность не изучалась в РКИ. В настоящее время проводится изучение в РКИ нейропротективной активности пирацетама — препарата, который давно и широко используется в России. Ингибиторы оксида азота и противовоспалительные препараты пока не продемонстрировали свою эффективность и безопасность в РКИ. Нет сомнений в том, что новые РКИ, дизайн которых будет выполнен с учетом имевшихся ранее недостатков, а также появление новых, более безопасных нейропротективных агентов позволят доказать клиническую эффективность нейропротекции. В этом случае оправдаются те высокие ожидания, которые медицинская общественность имеет в отношении нейропротективной терапии, а также те высокие затраты, которые несли фармацевтические компании при создании препаратов. Однако для этого требуется время, а что делать сейчас? Выходом из сложившейся ситуации является использование лекарственных препаратов с предполагаемой нейропротективной активностью и известным симптоматическим действием. Такие препараты можно рассматривать также как средства, повышающие эффективность ранней реабилитации пациентов с тяжелой острой неврологической патологией. Ранняя реабилитация, как известно, является одним из неотъемлемых компонентов комплексного лечения таких пациентов. Среди используемых в России препаратов:
  • амантадина сульфат (ПК-МерцR) продемонстрировал свою эффективность в отношении восстановления двигательных функций; обладает пробуждающим эффектом;
  • мемантин (АкатинолR) вызывает улучшение когнитивных функций, что было показано в РКИ;
  • ЦеребролизинR способствует восстановлению когнитивных функций;
  • холина альфосцерат (ГлиатилинR) обладает пробуждающим эффектом;
  • пирацетам (ПирацетамR, НоотропилR, ЛуцетамR) способствует улучшению когнитивных функций, а также показал свою эффективность в восстановлении нарушенной речи.
Необходимо отметить, что одним из направлений, где нейропротективные препараты могут продемонстрировать свою эффективность, является профилактика неврологических осложнений при хирургических вмешательствах, являющихся агрессивными по отношению к нервной системе (операции и манипуляции на сердце и сосудах мозга, нейрохирургические вмешательства). Сегодня, когда мы стоим на пороге создания российских рекомендаций по лечению острых неврологических заболеваний, есть необходимость пригласить российских специалистов к широкой дискуссии относительно целесообразности использования нейропротективных препаратов.

Источники:
  1. Fisher M., Brott T. Emerging therapies for acute ischemic stroke: New therapies on trial // Stroke.- 2003.- Vol. 34.- P. 359-361.
  2. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs // Stroke.- 2002.- Vol. 33.- P. 306-307.
  3. Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view // Stroke.- 2002.- Vol. 33.- P. 308-309.
  4. Lees K., Hankey G., Hacke W. Design of future acute-stroke treatment trials // Lancet Neurol.- 2003.- Vol.2.- P. 54-61.
  5. Tolias C., Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: What have we learned? // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics.- 2004.- Vol. 1.- P. 71-79.
  6. Adams H., del Zoppo G., von Kummer R. Management of stroke: A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment of acute stroke.- Professional Communications Inc., 2002.- 303 p.
  7. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М.: Медицина, 2001.- 327 с.
  8. Lipton S. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: Molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics.- 2004.- Vol. 1.- P. 101-110.
  9. Li L., Sengupta A., Haque N., Grundke-Iqbal I., Iqbal K. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration // FEBS Letters.- 2004.- Vol. 566.- P. 261-269.
  10. Одинак М.М., Вознюк И.А., Янишевский С.Н. Ишемия мозга: Нейропротективная терапия: Дифференцированный подход.- СПб., 2002.- 77 с.
  11. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B., Crailsheim K., Friedrich P., Windisch M. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca-dependent protease, calpain // J. Neural. Transm.- 2000.- Vol. 107.- P. 145-157.